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在心脑血管疾病及其致死的事件里，高血压是最危险因素之一。据估计，目前全球有10亿人受高血压困扰。在每年因心脑血管死亡的1700万案例中，约半数归咎于高血压。只有5%左右的高血压病人是由于其它疾病导致的(比如，肾病)，绝大多数患者都被诊断为“原发性高血压(Essential hypertension)”，病因不详。肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是高血疾病的一个亚型，它发病于右侧心脏与肺部相连的动脉血管。目前已证实，它与其它的疾病相关，例如结缔组织疾病，并且它已经成为科技公关的方向，研究者们正努力制定专业的PHA干预措施。
美国颁布的治疗指南，鼓励内科医生给那些新近被诊断为高血压的患者以食疗的方法，名为Dietary Approaches to Stop Hypertension(DASH)的食疗方案可以在2-3周内降低患者的血压水平。如若患者血压没有降到合理的区间，此时就要开始药物介入的治疗。首批上市的药物，具有通用性强、使用年限久和类型多样的特点。比如血管扩张剂，肼屈嗪(Hydralazine)和米诺地尔(Minoxidil)；噻嗪类利尿药，氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)和氯噻酮(Chlorthalidone)；β-受体阻滞药，阿替洛尔(Atenolol)和美托洛尔(Metoprolol)；血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)，卡托普利(Captopril)和依那普利(Enalapril)。第二批上市的药物，比如钙离子通道阻断剂(Calcium Channel Blockers, CCBs)，氨氯地平(Amlodipine)和硝苯地平(Nifedipine)；血管紧张素II受体阻断剂(Angiotensin II Receptor Blockers , ARBs)，缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)和奥美沙坦(Olmesartan)等。最近上市的新型降压药是阿利克仑(Aliskiren)，它是一种直接的肾素抑制剂，由诺华(Novartis)公司研发，于2007年上市，商品名为Tekturna。
对于庞大的高血压患者群体来说，很多降压药存在着诸如药物副作用、生物利用度差和适用性不足等缺点。尽管全球抗高血压市场巨大，近十年来上市的新药，在市场上的表现却不尽如人意。那些采用单一疗法治疗的高血压患者，绝大多数都没能达到降低血压的目的。
单一疗法降压效果不佳，加之开发新作用机制的抗压药物困难重重，很多制药公司瞄准了两个或更多固定剂量组合制剂(Fixed-dose combinations , FDCs)，过去的15年以来，几十个FDCs已经获批上市。FDCs有诸多优势，如表1所示。
表1 FDCs优势汇总分析
Advantages of FDCs |
Example or Reasons |
协同作用(Synergistic effect) |
缬沙坦和氨氯地平联用，降低单独使用CCBs带来的外周水肿(Peripheral oedema) |
降低单一疗法带来的副作用 |
FDC中每一组分的剂量小于单一疗法的剂量 |
增加了药物依从性(Aids compliance) |
病人服药更方便 |
降低花费(Cost savings) |
直接降低处方花费，间接降低住院花销 |
商业创新 |
开创降压药新品牌，突破专利壁垒 |
近十几年来，在FDCs主导了抗高血压药物的发展，思路不多的情况下，在肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)领域则亮点颇多，一些新型的药物陆续被开发出来，比如第一代肉皮素受体抑制剂(The endothelin receptor antagonist)，波生坦(Bosentan)于2001年上市，第二代药物安立生坦(Ambrisentan)、马西替坦(Macitentan)则分别在2007、2013年上市；两个磷酸二酯酶5抑制剂西地那非(Sildenafil)和他达那非(Tadalafil)最初用于勃起功能障碍(Erectile Dysfunction)，分别于2005、2009年被批准用于PAH的治疗。如表2所示。
表2 近年PAH领域上市的新型药物汇总
Drug |
Developers |
Mode of Action(MOA) |
Approved |
波生坦(Bosentan) |
Actelion |
The endothelin receptor antagonist |
2001 |
安立生坦(Ambrisentan) |
Gilead |
The endothelin receptor antagonist |
2007 |
马西替坦(Macitentan) |
Gilead |
The endothelin receptor antagonist |
2013 |
西地那非(Sildenafil) |
Pfizer |
Phosphodiesterase 5 inhibitor |
2005 |
他达那非(Tadalafil) |
United Therapeutics/Eli Lilly |
Phosphodiesterase 5 inhibitor |
2009 |
利奥西呱(Riociguat) |
Bayer |
The soluble guanlyate cyclase stimulator |
2014 |
表3 抗高血压药物后期研发管线(Late-stage pipeline)
Drug |
Developers |
MOA |
Status |
Candesartan cilexetil/nifedipine |
Bayer |
ARB/CCB |
Phase III |
Fimasartan/amlodipine |
Boryung Pharmaceutical |
ARB/CCB |
Phase III |
Fimasartan/hydrochlorothiazide |
Boryung Pharmaceutical/ Stendhal Mexico |
ARB/diuretic |
Phase III |
Telmisartan/chlorthalidone |
HanAll Biopharma |
ARB/diuretic |
Phase III |
Telmisartan/amlodipine/ hydrochlorothiazide |
Boehringer Ingelheim |
ARB/CCB/ diuretic |
Approved (Japan) |
Telmisartan/amlodipine/ chlorthalidone |
Yuhan |
ARB/CCB/ diuretic |
Phase III |
Azilsartan/amlodipine/ hydrochlorothiazide |
Takeda |
ARB/CCB/ diuretic |
Phase III |
Losartan/atorvastatin |
Yuhan/HanAll Biopharma |
ARB/statin |
Pre-registration |
Valsartan/pitavastatin |
JW Pharmaceutical |
ARB/statin |
Phase III |
Candesartan cilexetil/rosuvastatin |
Alvogen |
ARB/statin |
Phase III |
Valsartan/amlodipine/rosuvastatin |
CJ Healthcare |
ARB/CCB/statin |
Phase III |
Amlodipine/celecoxib |
Kitov Pharmaceuticals |
CCB/NSAID |
Phase III |
CS 3150 |
Daiichi Sankyo |
MRB |
Phase III |
HCP 1401 and HCP1305 |
Hanmi Pharmaceutical |
Other FDCs |
Phase III |
Bardoxolone methyl |
Reata Pharmaceuticals/ Kyowa Hakko Kirin |
AIM agent |
Phase III |
Esuberaprost |
Lung Biotechnology |
Prostaglandin receptor agonist |
Phase III |
Nitric oxide inhalation (INOpulse) |
Bellerophon Therapeutics |
sGC stimulant |
Phase III |
AIM, antioxidant inflammation modulator; ARB, angiotensin II receptor blocker; CCB, calcium channel blocker; FDC, fixed-dose combination; MOA, mode of action; MRB, mineralocorticoid receptor blocker; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; sGC, soluble guanylate cyclase. | |||
从表3可以看出，大多数处在临床III期的药物依然延续着FDC的开发思路。两个或者三个有效成分的复方，大都包括ARB。表中ARB/CCB两组分复合制剂2个，ARB/diuretic两组分复合制剂2个，ARB/CCB/ diuretic三组分复合制剂3个，ARB/statin两组分复合制剂3个、ARB/CCB/statin三组分复合制剂1个。临床试验表明，这些复方制剂在药效、安全性、耐药性等方面较单一组分优势明显。
Kitov Pharmaceuticals公司推出了比较少见的CCB/NSAID组合，塞来昔布(Celecoxib)是一个选择性口服环氧酮-2抑制剂，作为非甾体抗炎药(NSAID)用于治疗骨关节炎疼痛，同时带来血压升高的副作用，而氨氯地平(Amlodipine)可起到降血压的作用，临床试验表明，二者组合用药可提高肾脏功能。
其它新出现的抗高血压药物，包括Daiichi Sankyo公司的Esaxerenone (CS 3150)和Hanmi Pharmaceutical公司推出的HCP 1401/ HCP 1305复方。Esaxerenone是一个选择性的非甾体盐皮质激素受体阻断剂，具有治疗诸如高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等多种疾病的潜力。
图1 2013~2020年全球降压药市值预测
图2 2013~2020年全球降压药细分领域市值变化
从图1可以看出，2013-2020年，全球降压药市场在不断缩小，2013年市值为356亿美元，此后以-11%的年度增长率下滑，2015年减至282亿美元；据估计，2015-2020年度增长率为-2.5%，2020年减至249亿美元。市值缩小的原因主要是各产品竞争日趋激烈，致使药物价格下跌；此外，趋紧的医保控费政策也是市值下滑的影响因素。
从图2中可以看出，在2015年，位于降压药细分市场首位的是血管紧张素II受体阻断剂(angiotensin II receptor blockers, ARBs)，占比32%，一些领先的品牌主要是Benicar (olmesartan medoxomil; Daiichi Sankyo)、Diovan (valsartan; Novartis) 和Micardis (telmisartan; Boehringer Ingelheim)；紧接着是固定剂量组合制剂(fixed-dose combinations , FDCs)，占比17%；其它种类包括肉皮素受体抑制剂(The endothelin receptor antagonist)，占比15%，主要是波生坦(Bosentan)、安立生坦(Ambrisentan)和马西替坦(Macitentan)。据估计，到2020年，ARBs份额将会下滑，FDCs份额维持不变，其它种类的份额将会大幅提高，达到30%，预计新型降压药将会有较好的市场表现。
撰文：拂晓
编辑：zoe
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