主图：肝脏由一种被称为小叶的微六边形重复三维网格状结构组成。在图中所示的小叶中，一种名为CYP2E1的代谢酶被染成了红色。第二种代谢酶——谷氨酰胺合成酶被染成了绿色，黄颜色的区域是同时具有这两种酶的细胞。图中DNA被染成了蓝色。 图片由诺华Lara Planas-Paz提供。
人体的肝脏是一个复杂的生物化学反应工厂，通过 “生产线”输送血液以合成糖和脂肪并清除血液中的毒素，仿佛炼油厂、食品加工厂和水厂“三合一”。
鉴于这些复杂的功能，你可能会判断肝脏的构造也应该非常复杂，事实上肝脏的结构很简单，不过是由完全相同的微小六边形组成的重复三维网格结构构成。
虽然肝脏“工厂”的微观三维结构很早就已经被研究清楚，但其具体如何运行至今还是一个谜。不过最近，诺华的最新研究发现，一个由多种蛋白质组成的复杂模块担任了肝脏“生产线领班”的角色，使肝脏“工厂”平稳运行。这个模块被称为RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43，如果没有它的参与，肝细胞就会停止工作，甚至随着肝细胞的“旷工”，肝脏“工厂”也无法调度以填补生产线上的空缺。事实上，如果缺失这个蛋白质模块，整个肝脏“工厂”甚至都不算建设完工。相关研究发现已发表于Nature Cell Biology杂志。
“激活这个细胞通路会促进肝脏生长，而如果降低它的活性，肝脏的生长也会减慢”， 诺华生物医药研究中心（NIBR）发育和分子通路（Developmental and Molecular Pathways）研究小组研究员Jan Tchorz说：“这些研究发现表明，很有可能能够研发出药物，或通过促进肝细胞的生长来修复受损的肝脏，或通过抑制细胞的生长来治疗肝癌。”
这个蛋白质模块中的某些蛋白质片段，例如LGR4/5，也出现在其它组织的一些具有再生能力的组织中，因此，由Tchorz领衔的研究团队已就此开始深入研究。他们还对肝脏组织的分工充满兴趣，深入剖析肝脏的结构就会发现它是由被称为肝小叶的许多小六边形组成，每一个肝小叶都是肝脏的微型加工厂，肝细胞是生产线上的工人，被分配到肝小叶上的三个区域，分别执行一系列不同的化学制造和加工工作。
团队开始实验时敲除了小鼠的LGR4/5基因，令他们惊讶的是，敲除LGR4/5基因同时影响了肝小叶微结构的形成和肝细胞的特异性代谢能力的发育。在后续的实验中，研究人员设计通过注射R-spondin (RSPO)激活小鼠体内的蛋白质模块，或抑制此模块。当其被激活时，肝脏细胞获得了特殊的代谢能力，而失活时，这些能力就会丧失。
“这说明如果没有工厂领班的存在，这些生产线的工人就记不得他们要如何完成工作了”，Tchorz研究小组的一名博士后研究员 Lara Planas-Paz说：“虽然原有的肝脏细胞都还在那里，但是他们参与代谢所需要的酶都没有了。”
图说：Lara 和Jan，博士后研究员Lara Planas-Paz和研究者Jan Tchorz共同发现了肝脏工厂进行复杂生化反应的驱动因素。照片拍摄者Marta Sanchez-Oro。
研究团队还发现，这个蛋白质模块控制着肝脏的大小。当LGR4/5基因被敲除时，小鼠肝脏发育的比对照组小鼠要偏小，不仅如此，在被切除部分肝脏的成年小鼠中，缺乏LGR4/5的小鼠其重新长出的肝脏部分也小于对照组的小鼠。同样地，在成年小鼠中，在蛋白质模块被激活或者被抑制的不同情况下，激活状态下肝脏的生长就会加速，反之则减慢。
这些研究发现让科研人员进一步了解了肝脏的工作模式，也为今后治疗肝脏因为中毒或者疾病引起的受损提供了思路。而就这个蛋白质模块是否能够控制、如何控制肝脏再生的进一步理解也为肝脏损伤修复和抑制癌细胞生长的相关研究提供了新的线索。
“能够成为潜在治疗靶点的应该不仅只是这个蛋白质模块”，NIBR转化医学专家 Chinwe Ukomadu说：“我们将会继续探索能够控制肝脏代谢、再生和修复的其它路径。”
就肝脏再生而言，诺华研究表明，肝脏中并不是只有特定的细胞具有再生的能力，肝细胞严格的根据其在肝小叶中所处的位置进行代谢分工，但是当肝脏工厂的生产线需要补充新的成员的时候，所有的肝细胞都会做好随时填补空缺的准备。“我们发现肝小叶三个区域中的肝细胞都有再生的能力。” Planas-Paz说。
虽然这个研究最终没有明确指出具体采用哪种方式能够促进肝脏的再生，但它为新治疗方法的研究提供了一个新的潜在方法。
“我很多年前在医学院学习的时候就已经了解了肝脏内部的微结构”，Ukomadu说：“但我们至今也不能完整地解释肝脏的工作流程以及它的自我修复机制，一旦我们进一步理解认知这个器官如何形成和运转，我们就能继续深入研究针对疾病的治疗方法。”
Reference
作者：Elizabeth Dougherty
来源：NERD Blog
图片来源：Lara Planas-Paz；Marta Sanchez-Oro
