【了解趋势，掌控未来】
【前言】原计划本期继续和大家讨论谁可能是HBV的“Pharmasset”、谁可能是HBV的“Gilead”？ 但北京空气才刚刚清新一天，又开始霾起来，再看看过去的这个雾霾爆表的周末，让马念临时决定把有关“抗菌药耐药的解决方案”的话题提前来讨论，雾霾和抗菌药药物耐药这两个话题看似风马牛不相及，但最近有报道【请参见报道：北京等地雾霾中发现耐药菌】瑞典科学家的一个研究提示“城市空气污染比我们想象中的更致命，因为它携带了耐药性细菌，普通抗菌药药物对此无能无力。”。当然了，紧接着后面就有中国疾控专家进行了辟谣，并给予了科学的解释。但马念觉得既然耐药菌现象已经不少见，在空气中，尤其是秋冬的雾霾空气中出现耐药菌也没什么好意外的，毕竟一个喷嚏就含有几十万，甚至几百万之多的细菌。
医药潜在爆发性方向系列之二——抗菌药耐药的解决方案
马念
2016/12/11
因为近些年内抗菌药的销售增长和利润率均不理想，所以抗菌药极其研发在现在药物开发领域和医药投资界并非是一个很受重视的领域，因此，马念深信将抗菌药耐药解决方案评为具有重大突破潜在的方向，很多专家和投资人会持反对意见、甚至批评态度。但马念相信随着病菌的抗菌药耐药，尤其是多重耐药的加剧，病菌治疗领域（抗菌药、以及抗菌药使用的伴随检测方案）并将出现大的转变。
但毋容置疑，抗菌药的发明，尤其是青霉素（Penicillin）是人类医学史上最大突破之一，它的应用挽救了无数人生命的神药（miracle drug），青霉素的应用，人们常以此为标志，誉为人类寿命的第2次革命，它把人的平均寿命从40岁提高到65岁。也正因为此，有关青霉素研发的伟大工作于1945年授予诺贝尔奖。
抗菌药物研发和抗菌药物耐药的发展
鉴于青霉素对人类感染性疾病的突出疗效和贡献，青霉素的成功是的抗菌药的研发得到飞快发展，经过了约三十年的黄金时期（goldenera），期间，氯霉素（chloromycetin）、金霉素（aureomycin）、碳青霉烯类 (Carbapenem) 、氟喹诺酮 (Fluoroquinolones)、头孢菌素等数十种具有多种功效的抗菌药物相继被发现； 比如，在研发青霉素之后，Abraham教授和Guy Newton教授合作继续在Dunn School从事抗菌药研究和开发，并在意大利Brotzu教授前期研究发现的头孢菌株的基础上，经过6年时间再次为抗菌药的研究做出了又一个杰出的贡献，他们纯化和确定了头孢菌素C和头孢菌素（Cephalosporin）的核心结构（现在广泛使用的头孢类抗菌药家族中的第一个成员），并申请了专利，两人也因此获得了巨额的专利许可费，当然，两位科学家通过设立多个基金会将大部分利润反馈给了社会和学术研究。制药巨头GSK和Lily在这些工作的基础上，研究开发了商品化的第一代头孢菌素药物，如利来于1964年上市的头孢噻吩，GSK于1964年上市的Cephaloridine，现在头孢菌素已经发展到了第四代；
但随着抗菌药种类的增多和应用的增加，包括抗菌耐药在内的抗微生物药物耐药（AntimicrobialResistance，AMR）现象也越来越严重。
所谓抗菌药物耐药是指细菌在暴露于抗菌药时会发生改变，使得原先有抗菌效果的药物失去效果，即产生耐药性（获得性耐药），体内的感染持续不断，进而加剧传染他人的风险。产生抗菌药物耐药的细菌有时被称为“超级细菌”（WHO定义）。此外，真菌、病毒和寄生虫等也会发生抗真菌药、抗病毒药、抗疟药和驱虫药耐药。
图：抗菌药物和抗菌药耐药的发展历史
数据源：P&T2015
病原菌产生耐药性的机制较为复杂多样，随着对抗菌药物耐药性研究的深入，越来越多的耐药形成机制逐渐被发现，这对新抗菌药物的研发以及临床上抗菌药的合理使用具有极其重要的意义，本期不对这些内做讨论。
图：常见病菌抗菌药耐药机制
抗菌药耐药性的传播性
很多耐药菌的耐药性还可以在细菌间传播，使得原本对抗菌药敏感的细菌产生耐药性。在全球化的今天耐药菌的这一能力。
图：Antimicrobial resistance is a global threat further increased by globalisation
数据源：OECD 201５
抗菌药耐药的几个重要概念
多重耐药（Multi-DrugResistance， MDR）：指病菌对通常敏感的常用的３类或３类以上抗菌药物同时呈现耐药性，而这类细菌称为多重耐药菌（MDRO）；
广泛耐药（Extensive-DrugResistance，XDR）：指对除一种或两种外的所有通常敏感的常用抗菌药物同时呈现耐药性；
全耐药（Pan-DrugResistance，PDR）：即对所有抗菌药物同时呈现耐药性；
图：多重耐药（Multi-DrugResistance）、泛耐药（Extensive-Drug Resistance）、全耐药（Pan-Drug Resistance）
数据源：MagiorakosAP, et al. CMI 2011
全球关注的高耐药和多重耐药菌：
多重耐药结核分枝杆菌 （MDR-TB）
甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）
万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）
万古霉素耐药肠球菌 （VRE）
青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）
多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）
多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）
三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌
产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）G -细菌 （如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌）
抗菌药物耐受的严重程度
可谓非常严重！
根据WHO2013的报告，全球只有极少数国家没有抗菌药耐药发现，而包括欧美、中国在内的绝大多数国家度都对选择的常见９种细菌的５种耐药。
图：全球对选择的9种细菌的抗菌药耐受国家分布图
数据源：WHO
抗菌药物耐受的巨大危害
病菌抗菌药耐药已经还将继续造成了巨大的经济代价和社会代价，病菌耐药性具有遗传性和传播性，并随着新的耐药机制出现和在全球传播，威胁着我们治疗普通传染病的能力，导致长期患病、残疾和死亡。抗菌药物耐受性危及千年发展目标成果，并有碍实现可持续发展目标。
抗菌药物耐受越来越威胁到对病菌感染的有效预防和治疗，如果没有可以有效地预防和治疗耐药菌感染的抗菌药药物，越来越多的普通或罕见细菌感染性疾病，如细菌性肺炎、食物源性疾病(Foodborneillnesses)、以及其他健康相关的感染都将难以控制，甚至导致死亡；此外，器官移植、癌症化疗、糖尿病管理和重大手术（如剖腹产或髋关节置换术）等医疗程序便会具有极高风险。
美国CDC估计仅美国抗菌药物耐受每年至少导致了2百万疾病和2.3万死亡；
图：Annual Burden of Antibiotic Resistancein the United States
数据源：USCDC
而根据ＷＨＯ的报告，如果无法控制抗菌药物耐受状况，至2050年，预测（以2014年的数据为基础）全球每年由于抗菌药耐药而致细菌感染无药可医造成的死亡可达到高达1000万人以上，而亚洲作为重灾区将贡献近一半，达473万人！
图：2050年各大洲每年死于细菌耐药人数预测
数据源：2014年抗菌药耐药回顾
每年1000万死亡是什么概念呢，差不多就是每3秒钟就有一人死于耐药菌感染。癌症因为其死亡率高现在依然让人们“谈癌色变”，而耐药菌所致的1000万死亡则比2012年全球癌症致死病例才820万还多出近200万。
图：常见死亡原因和年致死人群总数量比较
数据源： Review on Antimicrobialresistance 2014
病菌抗菌药物耐药导致患者病程延长（包括住院时间和ICU监护时间）、诊断和检测次数增多、需要提供更多更细致的服务，以及需要使用更昂贵的药物等，这些使得耐药性病菌感染患者的医疗费用明显高于非耐药性病菌感染患者，造成更大的经济压力；美国CDC 2013的数据显示美国“每年抗菌药耐药将增加200亿美元的直接医疗开支，以及350亿美元的社会成本”；而到2050年，全球耐药病菌感染病例的增加，病菌耐药性相关的医疗支出（包括抗菌药药物）将可能达到数千亿美元级别；
Tumbarello和其同事2010的研究表明药物耐药大肠杆菌血液感染（E.coli bloodstream infection）的患者的平均医疗支出要比药物敏感大肠杆菌感染患者高出约60%（$16400 vs $10400）。
图：Costs of hospitalisation forpatients with E. coli antibiotic-resistant infection and underlying drivers
数据源：OECD 201５
类似，美国CDC 2014年研究提示TB治疗的平均开支随着耐药性增加而大幅度增加。药物敏感TB菌感染的直接医疗支出为$17,000，而泛耐药TB菌 (XDR TB) 感染的直接医疗支出则将增加20多倍，高达 $430,000。此外，如果考虑患者治疗期间的生产力损失的话，成本将更高。
数据源：US CDC 2014
根据ＷＨＯ的研究报告，医疗支出增加仅仅是抗菌药耐药影响的一个方面，实际上抗菌药耐药对整体经济影响要更大，如抗菌药耐药可造成国家国民生产总值（ＧＤＰ）直接下降１.４－１.６的百分点； 一个多百分点的GDP哦，这可不是闹着玩啊。！！！
图：抗菌药耐受对国家经济的影响
数据源：WHO 2013
抗菌药耐药解决方案拥有迫切并且巨大的需要
正如多个组织以及国家制定的详细行动计划，对付微生物药物耐药是个系统工程，涉及药企、医疗卫生、农业、畜牧业等众多部门，涉及抗菌药生产、销售、使用的多个环节，涉及大众、药品销售人员、医护人员、研发人员、政策制定者等众多人员，涉及促进临床抗菌药合理使用和管理、加强医院感染的控制、限制人以外畜牧业抗菌药的使用等多种手段策略。
各国政府迫切需要控制抗菌药耐药性的发展，降低病原体抗菌药耐药的危害。正因为抗菌药耐受的巨大危害性，世界卫生组织（WHO）、经济合作与发展组织（OECD）、Ｇ２０等组织，以及多个国家都相继制定了抗菌药耐药作战行动计划。比如2015年第六十八届世界卫生大会批准了抗菌药药物耐药性全球行动计划；2016年9月全球领导人在联合国承诺要针对抗菌药药物耐药性采取行动；2015年3月美国白宫举行制定了对抗抗菌药药物耐药性论坛，并制定了《NATIONAL ACTION PLAN FORCOMBATING ANTIBIOTIC-RESISTANT BACTERIA》行动计划；我国也发布了《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年) 》，从国家层面14个部门合力协作以期有效遏制细菌耐药。政府和政策的支持！
图：National and International plans to tackleAMR - year of implementation and duration
数据源：OECD 201５
临床医疗迫切需要新的快速高效的病原体检测和耐药性分析的方法用以指导感染性疾病的抗菌药选择。尽管各国都有抗菌药应用指南，比如我们卫计委于2015年7月发布了抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）来进一步规范抗菌药物临床应用。但临床实践中，包括最常见的急性上呼吸道感染 (急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎等)、急性下呼吸道感染（急性气管—支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张合并感染、获得性肺炎）、尿路感染（膀胱炎、肾盂肾炎）、急性感染性腹泻、急性脑膜炎等等在内的众多感染性疾病，往往缺乏有效的原微生物检测方法，能够为临床医生用药提供快速指导的仅有血常规、C反应蛋白水平等非常有限的实验室检测方法，除非是住院或长期感染的患者，一般医生较少做较为费时间的病原微生物检测，医生更多的是依赖于自己的临床经验，这易于导致病菌抗菌药耐药的发生。另一情况是，在不确定是何种病原体，何种细菌的情况，医生常倾向于选择更广谱的抗菌药，这也较容易产生病原体抗菌药耐药。所以，临床对快速高效的病原体检测和耐药性分析的方法有着迫切的需求。
数据源：Dagan et al. Pediatr Infect DisJ 1998
新的快速、高效的病原体检测技术和抗菌药敏感性分析技术，可以达到精准抗菌药用药，有利于增加临床感染治疗效果，控制病菌耐药性的产生，将受到医疗医生和政府的欢迎，拥有巨大的市场。
临床医疗迫切需要高效的新型抗菌药或治疗方法，用于因耐药性，尤其是多重耐药性而“无药可医”的病菌感染性疾病的治疗。
“魔高一尺，道高一丈”– 研发新型高效抗菌药药物。这个道理听起来很美好，但现实却不太理想。尽管病菌耐药性问题越来越严重，因耐药而难以控制或无法控制的感染越来越多，甚至因此死亡的患者越来越多，但是，抗菌药的研发在经历了辉煌的“黄金时期”后，近些年内上市的新抗菌药数量一直呈不断降低的趋势。
因此，临床和市场迫切需求新的高效抗菌药或治疗技术，相对应，这样的新产品将拥有巨大的市场，成为重磅炸弹。
图：Number of new antimicrobialsapproved by the Food and Drug Administration since 1983
数据源：OECD 2015
抗生素使用的3R原则：合理的抗菌药要用需要恰当的时机(Righttime)给合适的患者（Right patients）使用正确使用抗菌药物(Rightantibiotics) （中国急救医学. 2012）。这听着是不是特像奥巴马总统对精准医疗的解读。J
在研的新抗菌药以及相关公司
尽管仍然不及肿瘤药物开发热门，现在已经有越来越多的公司加入新型病菌治疗药物的开发队伍中，他们中哪些产品具有突破潜质，这部分内容我们以后再讨论。
本期最后，马念打算介绍并缅怀一位抗生素（青霉素）研究开发历史中的“无名英雄”–Newman Heatley。对于青霉素大家可能都会想到亚历山大.弗莱明，他也是前文中提及的1945年诺奖得主之一，可谓因青霉素而名垂千古，但实际上Fleming最大贡献是在一次培养葡萄球菌的培养皿的意外过失中发现了在污染的青霉菌周围没有葡萄球菌生长现象（现在称为抑菌圈）并将菌种进行的传代，而后面大量的研究工作则是大约在10年之后由牛津大学Dunn School的Howard Florey教授、Ernst Chain教授、Norman Heatley、Edward Abraham教授等几位研究人员完成，其中Florey教授，当时的系主任，是青霉素项目的负责人，Chain教授和Abraham教授对青霉素的化学结构的解析做出了巨大的贡献，而Norman Heatley则对青霉素的纯化和制备做出了杰出的贡献，而这是青霉素大量基础研究和临床试验成功的前提和保障。但因诺奖人数的限制，Heatley没有能够分享到这份殊荣；而之后他在参与青霉素大规模批量制备的研究过程中（美国），又被美国的合作伙伴Dr. A. J.Moyer欺瞒，没有被列入发表的文献和申请的专利中，再次失去分享青霉素的成功的经济收益。尽管Fleming、Florey and Chain于1945年被授予诺奖，都因青霉素而功成名就，而在之后的差不多半个世纪里，Heatley的巨大贡献并没有被人们所认识。但历史总是会还原真相，1990年，因为Heatley的伟大贡献，牛津大学授予他荣誉医学博士学位（这可是牛津大学800年历史中第一次授予给非医学生该学位）。现在Heatley的巨大贡献现在已经被承认，正如HenryHarris爵士在1998年写道：
"Without Fleming, no Chain or Florey;without Florey, no Heatley; without Heatley, no penicillin."
Dunn school 大门
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