三氧化二砷治疗肝癌的研究进展

As2O3抗肝癌机制

（1）诱导凋亡

目前研究表明，As2O3可能通过剂量依赖性的激活caspase级联反应，诱导活性氧产生氧化应激和肝细胞DNA损伤等发挥抗肝癌作用。As2O3也能通过下调B细胞淋巴瘤/白血病基因2（Bcl-2）表达，上调Bax蛋白表达，从而下调Bcl-2/Bax比值来驱动细胞凋亡通路顺利进行，还可经转化生长因子β（TGF-β）信号通路，增加p21表达，诱导凋亡。As2O3作用于肝癌细胞，也可增加miR-29a表达，抑制野生型p53诱导的磷酸酯酶1表达，减少WASP结合蛋白表达，从而通过抑癌基因p53通路抑制肿瘤生长及凋亡。

（2）抑制肿瘤细胞的增值

As2O3作用于肝癌细胞后，磷酸酯酶基因表达增高，导致蛋白激酶B（Akt）和磷酸化Wee1基因表达减少，同时促进磷酸化c d c 2表达，从而使细胞停滞于G2/M，抑制肝癌细胞增殖。As2O3也可以诱导FOXO3a表达，使细胞停滞于G2/M，抑制肝癌细胞增殖。

（3）抑制血管内皮生长因子（VEGF）的生成

VEGF在肝癌细胞中的高表达，且与肝癌组织分期及预后密切相关。因此，抑制血管生成可以抑制肝癌进展。研究表明，As2O3作用于肝癌细胞后，通过下调VEGF的表达，抑制VEGF的信号通路来控制肿瘤血管形成，从而延缓肿瘤增殖和进展。

（4）抑制肝细胞侵袭

李海燕等通过划痕愈合实验、T r a n s w ell小室细胞侵袭实验表明， A s 2O 3能够抑制人肝癌S M M C - 7 7 2 1细胞的迁移和侵袭能力，该作用可能与下调CD147引发的基质金属蛋白酶2下调有关。

As2O3抗肝癌作用的实验研究

L i 等在兔V X 2 肝癌模型中，通过超液态碘油和A s 2 O 3行肝动脉介入栓塞（T A C E），可明显抑制肿瘤生长，促进肝癌细胞凋亡。进一步研究表明，A s 2 O 3通过下调存活素，诱导肝癌细胞凋亡。S e o n g 等在兔V X 2 肝癌模型中，在射频消融3 0 m i n 前，通过肝动脉和静脉分别将A s 2 O 3作用肝癌，可使射频消融杀伤肿瘤面积增大，且肝动脉给药效果比静脉好。通过测量消融肿瘤面积/ 消融总面积比值，表明A s 2 O 3可诱导射频消融选择性杀伤肿瘤组织。D i e p a r t等在两种小鼠肝癌模型中，在进行放疗的9 0 m i n 前在腹腔内注射A s 2 O 3，可增加放疗杀伤肿瘤面积，延长小鼠存活时间。进一步研究表明，A s 2 O 3通过减少肝癌细胞氧化作用，减少谷胱甘肽合成，使得细胞内活性氧聚集，这种活性氧聚集作用于线粒体呼吸链，抑制呼吸链上游复合体Ⅳ，可显著提高肿瘤放疗反应。W a n g等在裸小鼠肝癌模型中，联合肝动脉注射A s 2 O 3 和热疗，提高热疗作用，延缓肿瘤增长，抑制血管生长，生存时间延长，不良反应可耐受。其机制是A s 2 O 3抑制肿瘤血液流动，减少肿瘤灌注，减少散热，进而增强热疗效果，抑制血管再生。Y u 等在兔V X 2 肝癌模型中，在肝动脉热疗前3 d ，将A s 2O 3纳米颗粒通过兔肝动脉给药，明显提高了热疗抗肝癌生长，且不良反应可耐受。进一步研究表明，A s 2 O 3通过下调V E G F 的表达，抑制肝癌血管生成。这种抗肿瘤血管生成效应，提高热疗抗肝癌作用。以上实验表明，在射频消融、放疗、热疗等治疗前使用A s 2 O 3 ，可提高放疗、化疗的抗肝癌作用。

As2O3联合其他化疗药抗肝癌研究

肝癌是涉及多因素、多基因改变的复杂性疾病，单一用药效果往往不佳，所以很多实验尝试将A s 2O 3联合其他化疗药治疗肝癌。C h e n 等在荷瘤小鼠中发现， A s 2O 3联合齐多夫定比单用A s 2O 3显著抑制肝癌细胞生长，并且在As2O 3（1m g / k g ） 联合齐多夫定（ 5 0m g / k g ） 对H 2 2细胞生长的抑制率为56 . 3 5%。进一步研究表明，联合用药可抑制端粒酶和激活凋亡体3 ， 从而抑制肝癌增殖和诱导凋亡。M a 等的小鼠肝癌模型显示，染色木素可促进A s 2O 3抑制A k t 和N F - k B活性，进而抑制调节NF- k B 相关蛋白， 如c y c l i n D 1 、B c l -x L、B c l - 2 、c - m y c、C O X -2、VEGF等，这表明染色木素可加强A s 2O 3的抗肿瘤作用。张华等在H e p G 2 肝癌细胞使用A s 2O 3联合索拉非尼治疗。结果显示，联合用药比单用药A s 2O 3或索拉非尼， 明显抑制肝癌细胞增加和诱导凋亡。两药联合的效应机制与ERK细胞信号转导通路有关。左怀全等研究发现， A s 2O 3联合姜黄素治疗大鼠移植性肝癌，比单用A s 2O 3或姜黄素， 瘤体缩小最为显著，生存时间明显延长。

临床应用研究

（1）单用A s 2O 3治疗肝癌Ⅱ期临床研究

2000年8月至2002年1月，中国医学科学院肿瘤医院组织了单用三氧化二砷注射液治疗不能手术的中晚期原发性肝癌患者1 1 1 例， 其中完成治疗且可评价疗效的患者共1 0 2 例。结果显示， 治疗后部分缓解7例，稳定7l 例， 进展2 4例；客观有效率为6. 9%，临床获益率为7 6 . 5 % ； 生命质量改善率为22.5%，镇痛有效率为71.7%。1 0 2 例患者的中位疾病进展时间为9 7 d ， 中位生存时间为1 9 5 d 。不良反应主要为可逆行的Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应和骨髓抑制。

（2）As2O3联合TACE临床研究

T A C E 是巴塞罗那分期不能切除肝癌非手术治疗首先方法。此外， T A CE可用于早期肝癌、有放疗禁忌证患者。此外， 适应证还包括在肝癌患者等待肝移植期间， 行肝癌T A CE延缓和控制肿瘤进展。临床上尝试As 2O 3联合TACE治疗肝癌患者，来评估患者疗效和耐受性。

张新保等尝试将常规T A C E 化疗药（ 卡铂3 0 0 m g +丝裂霉素1 0 m g + 超液态碘油）联合As2O3行TACE治疗手术不能切除肝癌患者，来评估患者疗法和不良反应。研究发现，As2O3联合TACE治疗肝癌的客观有效率达60%，获益率达9 3 . 3 % ， 相比单纯用T A C E术的客观有效率（ 4 6 . 7 % ） 、获益率（ 7 6 . 7 % ） 明显提高。试验组和对照组出现的不良反应主要为骨髓抑制、恶心呕吐、疼痛、发热；两组病例均无肾功能、心脏损害，无皮肤及周围神经改变；两组均无Ⅳ度不良反应，且经升高白细胞、止吐、护肝对症处理后均恢复正常；两组不良反应可耐受，差异无统计学意义，无治疗相关性死亡。这表明A s 2O 3联合化疗药及超液化碘油行T A CE治疗原发性肝癌有较好疗效，不良反应较小，是肝癌介入治疗用药的较佳选择，值得临床推广。

查国华等尝试将不能手术切除的肝癌患者给予TACE 治疗， 术后当日给予静脉A s 2O 3治疗，疗程14 d，研究发现，患者中位生存期为1 3 个月， 1年生存率为62.50%。相比单用肝癌TACE（中位生存期9.5个月，1年生存率为43.33%），生存率明显提高。主要不良反应为血细胞减少和恶心、呕吐胃肠道反应、肝功能损害等。以Ⅰ～Ⅱ度为主，其中白细胞减少和肝功能损害经过及时有效的处理后均未发生严重的并发症，可以耐受。

（3）A s 2O 3联合其他中药的临床研究

临床还有学者尝试 A s 2O 3联合其他中药化疗药（艾迪、中人氟安、华蟾素、人参皂甙）治疗晚期肝癌，表明联合用药比单用化疗药明显抑制肿瘤进展，延长患者存活率，且不良反应小，可耐受。