如何开发PD-1与IDO组合疗法：案例分享

前言

2017年3月27日，药时代发布文章《PD-1/PD-L1：是否依旧是一片蔚蓝的大海？》，文章的结尾提出了5点建议，其中第三点是：

（3）如果您现在没有PD-1/PD-L1项目，但看得眼红，心中痒痒，非要跳进去试图分一杯羹的话，那就看看自己有没有什么好的产品和规划，去找这几家大公司或国内进行PD-1/PD-L1研究的领袖企业去聊聊。这可是显示BD真功夫的好机会呀！风雨交加，方显英雄本色！

今天，我们向大家推荐一位在这方面做得有声有色的佼佼者。这位佼佼者就是在纳斯达克上市的美国Incyte公司。该公司近来发布了多个合作消息。

2017年4月1日，美国默沙东公司（MSD）和Incyte公司宣布了其临床合作开发计划的更多细节，涉及Incyte的在研口服选择性IDO1酶抑制剂epacadostat与默沙东的抗PD-1疗法药物KEYTRUDA（pembrolizumab）在五种肿瘤类型患者中的组合应用。这些五种癌症包括转移性黑素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌症、肾细胞癌和头颈鳞状细胞癌。目前扩大的合作包括七项关键性临床研究：针对转移性黑色素瘤的3期研究（正在进行中）；一线治疗NSCLC的两个3期研究，包括PD-L1高表达和不按PD-L1水平进行筛选的人群；两项针对膀胱癌的3期研究，包括一项一线治疗膀胱癌，一项二线治疗膀胱癌；一项一线治疗RCC的3期研究；一项一线治疗SCCHN的3期研究。（欢迎阅读我们本期转载的文章《速递 | 默沙东和Incyte宣布合作详情：5种癌症7个组合应用》）

PHOTO: © AACR/Todd Buchanan 2017

短短两天后，在美国癌症研究协会（AACR）第108届年会举办之际，Incyte公司又与检查点抑制剂领域的另一位巨头百时美施贵宝公司（BMS）成为合作伙伴，开展epacadostat与BMS的Opdivo联合使用的三项研究。和默沙东一样，BMS也在寻求攻克非小细胞肺癌的一线组合药物的关键数据。他们在启动一项针对头颈癌的三期临床研究，同时扩大正在进行的I / II期试验，增加抗PD-1/PD-L1药物治疗复发/难治性黑色素瘤患者队列。和与默沙东的合作一样，Incyte和BMS分担关键研究的成本。其目标是与该领域的领导者携手并肩进入一系列癌症药物市场。默沙东和BMS分别主导各自与Incyte合作项目。投资者对Incyte公司在一个广阔的领域进行多个后期试验非常赞赏，星期一下午Incyte公司的股价上涨了5%。2017年4月3日星期一的收盘价是138.52美金。

Incyte在这些背对背交易中脱颖而出，将继续与检查点抑制剂领域的两位顶级“大咖”密切合作。近来默沙东在非小细胞肺癌赛场上弯道超车，超过了BMS。BMS遇到不顺利已经不是第一次，最近该公司披露它的Opdivo与CTLA-4药物Yervoy的组合疗法不会被FDA加速审评。

除了默沙东和BMS，Incyte已经与阿斯利康和基因泰克谈组合用药研究方面的合作。德国默克和美国辉瑞联合开发的Bavencio (avelumab) 最近被FDA批准。Incyte的董事长兼CEO Hervé Hoppenot会心一笑，表示他对与默克及辉瑞合作持开放态度。

Hervé Hoppenot, Incyte CEO

 （来源：Incyte官网）

Incyte公司的董事长兼首席执行官Hervé Hoppenot先生曾担任诺华癌症部门头领，三年半之前掌管Incyte。当时称为行业内的一条热门新闻。

Incyte不仅与一线大公司合作，它也有自己的检查点抑制剂正在开发中（类似的例子是BMS，自己也有处于早期开发的IDO1项目），该产品就是INCSHR1210。2015年9月初，Incyte宣布获得江苏恒瑞制药PD—1单克隆抗体——SHR-1210的海外独家研发和销售权，SHR-1210当时处于针对晚期实体瘤患者的研究阶段。恒瑞制药获得2500万美元的首付款。Incyte还许诺支付恒瑞7.7亿美元的里程碑款，包括9000万美元的药品获批里程碑款、5.3亿美元的销售里程碑款以及1.5亿美元的临床优效里程碑款。此外，SHR-1210在海外上市后，恒瑞还将按照比例从Incyte的销售额中提成。Hervé Hoppenot表示，SHR-1210的加入为公司强化肿瘤药研发和临床研发的多元化注入了新的活力。

Incyte计划将其epacadostat与各种各样的检查点抑制剂联合，治疗不同的癌症。中国公司如果有PD-1或PD-L1在研产品，不妨考虑速速联系Incyte！一个不错的合作开发机会呀！

“我想没有人知道事情会如何结束，” Hoppenot说，他把这些开发交易看作是短期的投入、努力。如果临床试验好如预期，处于领导地位的IDO1药物可以由医生以组合药物开处方，这将成为公司利润丰厚的收入来源。这些交易都不包括商业伙伴关系。

为什么IDO1和检查点抑制剂如此有吸引力呢？ Hoppenot解释说，原因之一是像IDO1这样聚焦于肿瘤微环境的靶向疗法与一个检查点抑制剂联合用药成功的几率可能更高，高于PD-1与CTLA-4（比如Yervoy）的组合，后者可能因加入一个系统性药物而引发患者安全问题。

这些关键的组合药物研究的第一个将是Keytruda/epacadostat组合研究，2018年临床研究数据将被公布，从研发角度来看这是马上到来的事情。

星期一早上，投资银行Leerink的Seamus Fernandez热情地签署了最新的BMS交易合约。他说：“在我们看来，BMS决定跟随默沙东与Incyte开展合作极大程度上降低了Opdivo处于危险处境的风险，即使最终临床试验证明与IDO的组合优于CTLA4和PD1/PDL1的组合。此外，随着生物标志物的发展和新的治疗方法的发展和出现，很有可能有着最宽泛标签的PD1/PDL1药物最有希望受益于这一细分市场。这种“万众参与”的组合方式突出了什么可能会继续是肿瘤免疫疗法的超乎寻常的开发成本和对领导地位的竞赛。”

对于Incyte来说，这是一个关键时刻。它是咖啡喝多了的、急于预计下一个M&A交易的分析师们最常提及的可能的被收购目标。总部设在美国东部特拉华州Wilmington的这家生物技术公司现在员工人数已破1,000，其中850人在美国，其余的在欧洲，2016年5月份Incyte收购ARIAD的欧洲业务，ARIAD获得了1.4亿美元的先期付款，另加Iclusig欧洲销售额的分期提成和Iclusig未来适应证的潜在里程碑付款。这远远走在武田在美国的收购之前。2017年1月9日，日本武田药品株式会社（Takeda Pharmaceutical）宣布以52亿美元收购美国抗癌药制造商Ariad制药公司。根据协议，武田药品将为每股Ariad股票支付24美元现金，较该股上周五收盘价溢价约75%。

Incyte超过一半的公司的员工从事研发工作，200多名科学家从事运营工作。Hoppenot先生告知Endpoints的John Carroll先生说他计划建立一个“扁平”组织，分成三个不同的区域：美国、欧洲，下一个在日本。

这位曾在全球制药巨头诺华公司工作的首席执行官说：“问题是如何变大而不是变蠢。”

目前Incyte有一个上市产品，那就是诺华与Incyte合作开发的JAK1/2抑制剂Jakafi（鲁索替尼）。按照约定，Incyte公司获得其美国市场权利，而诺华公司获得除美国以外的全球市场销售权。2011年11月16日，FDA批准Jakafi用于骨髓疾病骨髓纤维变性，该药物是针对这一适应症的首个获批药物。诺华于2017年1月25日公布了2016年财报，全年净销售收入485.18亿美元，Jakafi销售顶线不断增长，去年收入突破10亿美元大关，Jakafi在美国以外的市场有42%的增长，为诺华贡献了5.81亿美元的销售收入。

2015年早期，为了使用Agenus的抗体发现平台，Incyte支付Agenus 6000万美金用于前期付款和股权，承诺高达3亿5000万美元的里程碑支付。这笔交易覆盖了一系列的检查点调节剂，包括GITR、OX40、LAG-3和TIM-3，这对Incyte的未来非常关键。几个星期前，50/50的交易被修改，Incyte全部掌管，Agenus将获得现金和特许权费用，代替原先计划的分配。

去年，Incyte与荷兰生物技术公司Merus在其双特性抗体技术上合作，同意启动一个新的发现和开发合作，最初是2亿美元的前期和股权支付，如果合作成熟发展为一个共同商业化项目，有可能赚取数十亿美元。

Hoppenot说，这一切努力成功的关键是创建独立的组织，可以独立地虚拟运作，尽管未必全部，而没有一个大的层级监督发展的每一个方面，这将减缓事业的发展。

“我们是一个快速发展的公司，” Hoppenot补充道，“这是不会改变的。” 

目前Incyte的研发管线中有约14个药物。Hoppenot不保证临床试验里的一切都能成功，点评说：“有一些会无功而返。” 总的说来，目前，一切对他都是非常有利的。

Incyte的研发管线（来源：Incyte官网）

源于情怀，坚持情怀。

不忘初心，砥砺前行！

我们衷心希望

本文对朋友们了解如何开发PD-1/PD-L1组合药物有点滴帮助！

祝愿Incyte继续乘风破浪，

取得更多的好成绩！

造福病患！

造福世界！