确保口服固体制剂产品的性能和质量——科学基础与开发案例

同写意论坛第66期活动

确保口服固体制剂产品的性能和质量

     ——科学基础与开发案例

南京∙曙光国际大酒店

10月15-17日

邱怡虹博士

艾伯维制药资深高级研究员

1992 年获美国爱荷华大学（Iowa）药剂学博士学位，进入雅培制药，从事药物释放技术研究与制剂产品研发。在雅培/艾伯维的25年就职期间,成功设计并研发多个商业化新型口服速释和缓释制剂, 其中包括年产数百吨的超级畅销 (blockbuster)控释产品, 攻克了众多新药制剂研发中和上市产品大生产中各种处方和工艺难题, 并有多项产品的BE豁免申报在欧美获批。25年间从研究科学家晋升至资深高级研究员（资深总监），多次获奖,包括全公司最高创新奖和研发部门创新奖。拥有30多项新制剂和药物传递技术的授权专利和专利申请。

邱博士拥有制剂产品开发全过程的研发经验和技术技能,包括处方前物理药剂研究、生物药剂、药动、药物传递技术、制剂处方工艺设计、开发、放大、优化及验证, 解决产品生产中的质量和工艺问题,产品的生命周期管理，尤其是美欧产品 CMC 注册申报法规,质量及管理规范，产品商机的技术和法规评估，知识产权及其战略和开发。

邱博士发表过论文和章节共60余篇，2014年与FDA合作发表的有关复杂缓释制剂体内外相关性的论文被评为最具原创和最重要的科学发现之一。其作为第一主编的《Developing Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory and Practice.》，Elsevier美国Academic Press于2009年出版，2016年新版发行，被众多工业界、大学研究生和FDA等药品监管机构人士视为权威参考。中国化工出版社于2013年发行中文版本。

邱博士是美国AAPS终生fellow, 美国药典专家委员会委员，长江学者计划特聘海外评委，是许多国际专业杂志审委。

陈义生博士

南通联亚产品开发副总裁

陈博士现在南通联亚主导药品的开发工作。1994年于美国爱荷华大学获得药剂学博士学位，加入美国Burroughs Wellcome公司任产品开发科学家，随后加盟雅培制药致力于制剂产品的开发。在雅培期间，当选为Volwiler学会副研究员。

陈博士在固体药物开发领域有着丰富的知识积累和产业经验，从固体制剂处方、工艺开发、CMC申报文件、中试放大到商业批次的验证工作均有很深的造诣。善于运用及开发新型药物递送系统对缓控释制剂产品的QbD开发，在使用Wurster包衣技术对不同类型的缓控释微丸进行从实验室规模、中试到商业化生产阶段的开发和放大方面有丰富的经验。成功领导了超过30种药品在美、欧、日获得批准，包括新药和高技术壁垒的美国仿制药申请。

陈博士应用扩散理论开发的一个预测包装产品在储存过程中水分吸收的理论模型已被业界广泛应用。他的理论成为ASTM D7709和USP通则< 671 >章中关于容器中水蒸气透过率（WVTR）的标准检测方法的建立与修订的依据。他是制剂研发权威专著《固体口服制剂的研发，药学理论与实践》一书的第二主编。陈博士发表过论文章节共30篇。

高忆博士

艾伯维制药高级研究科学家

芝加哥洛约拉大学（Loyola）化学博士。在雅培制药/艾伯维25年的就职期间, 高忆博士积累了丰富的新药研发经验和技术技能, 包括小分子和大分子处方前的物理药剂、生物药剂学研究、新型药物传递技术、临床前制剂处方设计、溶出试验、知识产权，尤其是在提高难溶药溶解度、溶出和生物利用度、非晶态固体分散物技术的研发理论、系统筛选及评价方法方面。

高博士对于采用表面活性剂/脂质药物传递技术, 包括非晶态固体分散物, 用高分子抑制结晶来提高不溶性药物溶解度、溶出速率和生物利用度方面深有造诣。近年来, 她研究应用药物传递技术攻克了各种制剂处方稳定性、溶出度和口服吸收方面的难题，并成功地将这些技术应用于14个候选新药的临床试验和商业化产品中，其中包括近年最新批准上巿的抗丙肝新药。她与普度大学合作有关非晶态固体分散物的前沿性研究论文获2012年美国药学科学家学会(AAPS)研究功勋奖。2015年发表的用分子动力学模拟高分子与药物相互作用和多晶型溶出的论文被JPS杂志评为最具原创和最重要的科学发现论文之一。

高博士有49项新药、制剂和药物传递技术的授权专利和专利申请，并在国际权威期刊上发表论文 20 余篇, 国际会议报告,专业讲演或讲课超过40 余次。

张世英博士

和记黄埔医药担任制剂研发部执行总监

台湾清华大学并在马里兰大学获得化学工程博士。目前在和记黄埔医药负责创新药制剂开发及技术转移用以支持国内外临床试验。目前涉及产品线中用于肿瘤和免疫治疗的8个新分子实体和1个植物提取物。

加入和黄之前，张博士自2003年-2015年就职于位于新泽西的百时美施贵宝 (BMS)，致力于研究原料药结晶与干燥，制剂开发，商业化生产放大以及药品技术转移。在BMS任职期内，创建了CMC部门的PAT团队支持产品工艺优化，并负责原料药和制剂产品的CMC团队管理，他带领粒子工程团队研发先进的给药系统并促进连续式生产。这些给药技术包括做成溶液剂，自微乳化配方，喷雾干燥，固体分散体，共晶体，湿度敏感的干法制粒及药物上药或包埋来解决API粉末低溶解度、制剂工艺能力差和辅料相容性差的难题。

张博士参与研发了近四十种大小分子新药研发项目，涵盖自临床前研究到商业化技术转移。曾参与四项NDA申请批准，并起草了一次QbD的新药申请。

吕旭进博士

百时美施贵宝分析和生物分析研发部资深首席科学家

吕博士在美国乔治亚大学获得分析化学博士学位，早年在中国科学院大连化学物理研究所获得分析化学硕士学位。加入BMS之前，在厄巴纳香槟的伊利诺伊大学从事博士后研究。就职于BMS25年来，吕博士一直专注于制药研发，参与了多种药制剂的研制与分析检测方法的建立，验证，和转移，并为多个IND/NDA申请和药品上市做出了贡献。吕博士还致力于专业实验技术的开发，并启动实施了多项新技术在药物分析中应用。2013年获得百时美施贵宝公司首次创立的“分析化学杰出成就奖”。

吕博士现在的研究领域包括药物释放、体外溶出以及生物相关性测试在处方研究和处方前研发中的应用，仿制药及参比药与创新药一致性的评价。从2013-2015年，吕博士担任AAPS体外释放和溶出技术 (IVRDT) 聚焦组的主席。吕博士多次担任专业会议和研讨会的演讲嘉宾，在多个重要会议包括AAPS年度会议和国家生物技术大会上组织和主持论坛。2016年6月，吕博士作为会议主席组织和主持了在中国天津召开的第一届AAPS-NIFDC溶出技术及体内外相关性研讨会。吕博士目前还担任美国Dissolution Technologies 的编委.

邱怡虹博士

高忆博士

邱怡虹博士

陈义生博士

• 结晶与高分子材料

• （韧性）塑性、易碎的和弹性材料的应力应变行为

• 微粒和粉末密度，PSD和形态，流动性，孔隙率，表面积，水分，表面特性（表面能，静电荷，内聚力和摩擦力等），分离机制（筛分，流态化，尘化，设备和量效应）等。

• 压实，粘结，固相率，抗张强度

• 案例1（邱怡虹）：物料特性Þ处方设计（FDC双层片接合）

• 案例2（邱怡虹）：物料特性，载药量→工艺选择 

• 案例3（邱怡虹）：API特性→MR（缓释制剂）可行性和设计

• 案例4（张世英）：API（前体药）稳定性→缓释制剂处方的工艺设计

• 案例5（张世英）：API性→处方设计与食物影响

• 案例6（陈义生）：物料特性和处方→工艺开发（工艺过程中引起的相变化或者API-辅料相互影响等）

• 案例7（高忆）：API特性ÞASD（非晶态固体分散物）设计和处方筛选 

• 案例1（张世英）：物料相容性→处方与工艺设计

• 案例2（邱怡虹）：物料特性→批量制粒（终点，高速制粒，流化床制粒）

• 案例3（邱怡虹）：物料特性→连续性制粒（RC，TSE）

• 案例4（陈义生）：物料特性→混合（重力对压片，分离产生的影响）

• 案例5（陈义生）：物料特性→压片（可压性和模具设计的问题）

• 案例6（陈义生）：物料特性→包衣、片芯强度的影响及评估，包衣放大

• 案例7. Wurster小丸包衣工艺与放大（热力学与流体力学的应用）

11:30-12:00 问答与讨论

12:00-13:00 午餐

• 案例1（陈义生）：API特性、与辅料的相互作用Þ溶出与食物效应,生物等效性

• 案例2（陈义生）：API特性→处方/工艺/放大 VS 溶出f2值

• 案例3（陈义生）：物料特性→运用扩散理论模型预测包装产品的物理和化学稳定性

• 案例4（高忆）：物料特性→速释产品不同剂量对溶出的影响

• 案例5（高忆）：API特性→固相转变对稳定性,溶出的影响

• 案例6（高忆）：API特性→溶出试验方法和体内外相关性（双相吸收）

• 案例7（邱怡虹）：API特性→溶出和体内外相关性（IR+ER: 双相释放）

• 案例8（邱怡虹）：API特性→加速条件下的溶出稳定性

14:30-15:00 问答

• 案例1（邱怡虹）：物料性质和变化变异→工艺改进（批量生产与连续生产，工艺稳定性和工艺能力 )

• 案例2（邱怡虹）：API特性→增加稳定性→由于相容性问题引起的溶出变化

• 案例3（邱怡虹）：物料性质和变化→高分子聚合物变异性导致的溶出改变（例如，对制定溶出标准的影响，聚合物混合对溶出的影响）

• 案例4（陈义生）： 物料性质和变化→产品稳定性和溶出度风险评估

• 案例5（陈义生）：防潮包装设计提高产品稳定性及注意事项

16:00-16:30 问答

• 溶出试验与药品质量控制

• 溶出试验与扩大和批准后的更改

• 溶出试验与生物等效豁免

• 溶出试验与仿制药评估

• 新药制剂研发现状与早期研发面临的问题和对策

• 生物药剂学分类系统与药物研发

• 溶出试验用于雏形制剂的筛选

• 溶出试验用于制剂的优化

10:20-10:40 茶歇

• 生理相关的体外溶出试验的重要性

• 生理相关的体外溶出设备和方法  

• 生理相关的体外溶出介质

• 生理相关的溶出试验应用实例

• 试验目的

• 试验设备

• 溶出介质

• 溶出方法

• 溶出曲线

12:00-13:30 午餐

• 美国药典的七种设备

• 中国药典的四种方法

• 常用介质

• 生产工艺流程优化(QbD)

• 药物稳定性试验

• 批次质量控制 (QC)

• 质量控制的溶出方法的建立和应用实例

• 发现并解决质量控制溶出试验的故障

14:40-15:00 茶歇

• 建立体内外生理等效性

• 扩大和批准后的更改

• 生物等效豁免的要求

• 对照药的评估

• 仿制药评估

• 基于生理学的药物溶出与临床相关的溶出试验

• 建立临床相关的质量控制溶出规格

• 弥合差距的努力和期待

14:30-15:00 问答与讨论

吕旭进 张世英