抑郁症的现状
抑郁症是最常见但最具破坏性的疾病之一。2005年到2010年，美国因重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）造成的经济负担就增加了超过21%。尽管现已有几种已上市的抗抑郁剂，包括选择性5-HT再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂，但是仍有三分之一的患者对这些药物无响应。即使对有响应的患者，往往需要几周甚至几个月的时间才达到疗效。而难治性抑郁症（给予一种或多种抗抑郁剂以足够的剂量和持续时间都达不到疗效的抑郁症）是十分严重的，除了工作能力的丧失和生活质量的低下以外，17%的患者表现出自杀倾向。另外美国每年用于难治性抑郁症的开支将近500亿美元。因此，开发难治性抑郁症的新颖疗法刻不容缓。
然而，很多时候抗抑郁剂的单一疗法不足以治疗抑郁症。因此，药物联用进行强化治疗或许是一个可行之举。比如，喹硫平和阿立哌唑是美国FDA批准的针对抑郁症的辅助治疗；奥氮平合并氟西汀治疗难治性抑郁症也已获批；而非典型抗精神病药齐拉西酮和卡利拉嗪也分别表现出显著的疗效。
试验中的抑郁症治疗药物
谷氨酸能药物
其实研究者针对谷氨酸是否能开发用于抗抑郁治疗屡屡碰壁，如利鲁唑、Lanicemine(AZD 6765)、美金刚胺等，但仍有其他几个谷氨酸能药物甚有潜力。首先要提到安非他命，即氯胺酮，虽然其抗抑郁作用的机制仍未明确，但最近N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂被认为是其抗抑郁作用最可能的机制。不同的试验结果一致显示，静脉注射单个亚麻醉剂量的氯胺酮能快速地（几小时之内）、显著地（包括多个症状）缓解难治性抑郁症患者的抑郁症状，而且药效相对持久（一般为7-14天）。
此外，在严重的难治性抑郁症患者身上，氯胺酮的疗效还远远超越了阳性药对照组咪达唑仑。氯胺酮在单一给药的研究中普遍表现出良好的耐受性和安全性，但是拟精神病、拟交感神经和精神分裂等潜在副作用仍然存在。另外，氯胺酮用于抑郁症的最佳剂量尚未明确，对不同患者可能会不一样。
尽管静脉注射氯胺酮对严重难治性抑郁症患者有良好疗效，但是静脉给药相当不便，所以也有一些研究着力于其他给药途径，比如鼻腔给药。强生公司正积极开发鼻腔给药的艾氯胺酮（氯胺酮的异构体），II期临床数据显示两周内四次鼻腔给予艾氯胺酮在三个不同剂量（28、56和84mg）下都大大降低了难治性抑郁症患者的抑郁症评分。艾氯胺酮已获FDA快速通道认定。
Ref: Skeletal formula of lanicemine (AZD6765)
阿片类受体调节剂
内源性阿片肽系统的调节失常可能是难治性抑郁症的病因之一，所以调节脑中的阿片样物质或许会带来不错的抗抑郁疗效。AZD2327，一种选择性δ-阿片受体激动剂，在双盲试验中，与安慰剂相比未显示有抗抑郁或抗焦虑作用，但在服药后有抗焦虑响应的患者体内，其主要代谢物AZ12311418显著高于无响应患者，这将为δ-阿片受体激动剂的潜在抗焦虑作用提供初步证据。
而ALKS546，一种μ-阿片受体激动剂，最近被用于难治性抑郁症的辅助治疗，显示出相当不错的疗效，且耐受性良好。两个安慰剂对照研究已经完成，现正积极超募受试者开展有效性和安全性试验。
胆碱能调节剂
脑中高胆碱能状态可能是抑郁症的另一成因，所以，抗胆碱能药物在抗抑郁治疗中或有一席之位。静脉注射东莨菪碱能有效缓解抑郁症和焦虑症症状；CP-601,927（辉瑞）在最近的一个随机双盲安慰剂对照的试验中未能改善患者抑郁评级，但是分析有疗效的个体，却发现其瘦素水平显著升高，这提示有望将瘦素水平作为预测疗效的生物标志物。
抗炎药物
Sirukamab（GSK/强生）是一种IL-6全人源单抗，最初为类风湿关节炎而设计。由于IL-6的上调（炎症的标志）也与抑郁症的病理学相关，Sirukamab也可能具有抗抑郁的作用。强生公司正开展一项临床试验评价Sirukamab辅助治疗的抗抑郁效果。
神经激肽-1受体(NK-1R)拮抗剂
多次临床试验结果均显示，阿瑞匹坦和卡索匹坦的抗抑郁作用都未能优于安慰剂组。然而，最近由于对NK-1受体高度且持久的饱和作用，另一种神经激肽-1受体拮抗剂奥维匹坦在开展进一步的研究，每天30mg和60mg的剂量都有十分显著的抗抑郁作用。基于这样令人鼓舞的结果，进一步的研究开发应集中于对中枢神经系统NK-1受体接近100%的占位的NK-1受体拮抗剂。
血管加压素拮抗剂
Nelivaptan (SSR149415) 是一种口服的非肽血管加压素受体拮抗剂。在一个帕罗西汀对照的MDD试验中，SSR149415未能区别于安慰剂组；而在依他普仑对照的试验中，剂量为250mg b.i.d.的SSR149415却具有显著疗效。此药物作为抗抑郁剂的有效性和安全性仍需进一步研究。
神经发生增强剂
有证据表明海马体积减小是抑郁症的病理变化，相反地，逆转此缺陷将成为开发新抗抑郁药的重要靶点。由Neuralstem公司研发的NSI-189最近在抑郁症患者中完成一期临床试验，显示出良好的耐受性，并降低了各种抑郁症指标，进一步试验也正开展中。
结 语
尽管过去有许多失望，治疗抑郁症的新药产品线仍在增长，如今最让人兴奋的目标在于调节谷氨酸能神经传递的药物。当然，我们也须十分小心，因为有许多起初有潜力的药物最终都经不住临床试验的考验。但是，我们也要保持乐观，坚持以及更好地理解如何分辨阴性与无内涵试验结果对新抗抑郁药的持续开发相当重要。
更多抗抑郁症药物信息，查询https://www.clinicaltrials.gov/等。
撰文：Ashley
编辑：Zoe
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