来源：医械资讯社区
《药品医疗器械飞行检查办法》（2015年总局令第14号）
《医疗器械生产质量管理规范》（2014年第64号）
《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》（2015年第103号）
《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则》食药监械监〔2015〕218号
YY0287-2017《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》
略……
《医疗器械监督管理条例》（国务院令 650 号）
《医疗器械生产监督管理办法》（局令 7 号）
医疗器械生产企业在医疗器械设计开发、生产、销售和售后服务等过程中应当遵守以上法规的要求。
企业应当依照以上规范的要求，结合产品特点，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系，并保证其有效运行。
企业应当将风险管理贯穿与设计开发，生产，销售和售后服务等全过程，所采取的措施应当与产品存在的风险相适应。
如何检查，查什么？怎么查？基于风险，根据产品特性、生产工艺、生产规模，围绕产品生产需要实施检查。
医疗器械生产质量管理规范 GMP 是体外试剂生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低试剂生产过程中，污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预期用途和注册要求的产品，其宗旨是为保障医疗器械安全、有效，规范医疗器械生产质量管理
第一节：机构和人员
飞检案例
1、企业负责人未对企业质量体系运行情况进行评估
2、企业未提供文件发放实施前培训记录
3、进入洁净区的工作人员未进行微生物知识培训，也无相关培训计划
4、洁净间直接接触物料和产品的人员未进行健康体验
5、进入洁净区需戴一次性无菌手套，但未在人员进出洁净区管理规程中明确戴手套的相关要求等
关键点
人是生产质量管理过程中最主要的，尤其是基本的操作人员
组织机构控制；人员职责明确；培训是必要的基本保障：三项是检查必查项目
1、企业负责人：
（1）组织制定质量方针和质量目标
（2）组织实施管理评审，定期对质量管理体系运行情况进行评估，并持续改进。
（3）确保企业按照法律、法规和规章的要求组织生产
（4）确保质量管理体系有效运行所需的人力资源、基础设施和工作环境。
（5）应当确定一名管理者代表
2、职责权限
（1）生产管理部门和质量管理部门负责人不得相互兼任
（2）确保生产和质量管理完整性、合理性
（3）部门职责和权限清晰，职能明确完整，不交叉，不重叠，补缺位，不空位
（4）任命书或授权文件应与实际权限一致
注意在组织机构图基础上，需要进一步明确产品实现过程中各环节的管理程序，出现各种问题时，如何进行协调管理，并最终实现有效控制
3、管理者代表：
（1）应当负责建立（质量管理体系所需的过程形成文件）、实施并保持质量管理体系
（2）报告质量管理体系的运行情况（向最高管理者和监督单位）和改进需求
（3）提高员工满足法规、规章和顾客要求的意识
4、其他负责人：
（1）技术、生产、质量管理部门负责人应当熟悉医疗器械法律法规
（2）具有质量管理的实践经验（学历背景、工作经历）
（3）应当有能力对生产管理和质量管理中实际问题作出正确判断和处理
（4）体外诊断试剂生产、技术和质量管理人员应当具有医学、检验学、生物学、免疫学或药学等
5、人员档案
（1）从事影响产品质量工作的人员，应当定期进行培训（如卫生、微生物学、洁净作业、安全防护等）
（2）建立人员健康档案，每年至少体检一次，患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作
6、洁净要求
（1）进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋
（2）手接触产品的操作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒
（3）裸手消毒剂的种类应当定期更换。
（4）洁净工作服和无菌工作服选择质地光滑、不易产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质的材料制作
第二节：厂房与设施
飞检案例
1、十万级洁净生产车间天花板有漏水和修补痕迹，有锈迹
2、产品工艺用水制水设备设置在洁净车间内，制水间地面有积水
3、企业的危险化学品库位于理化检测室内，无通风和消防等措施，《化学危险品管理规程》规定的管理职责不明确
4、换鞋间、缓冲间走廊、女一更、女二更照明灯损坏不亮
5、外包间传递窗和工艺用水制水间的入口均位于员工进餐休息室内
6、产品储存要求与实际记录等不一致
7、温湿度分布均匀性以及可能对生产过程的影响未进行验证评估
8、净化车间门口防鼠板与门框和墙壁间存在较大空隙，且不固定
9、未能按照《沉降菌监测制度》提供沉降菌的监测记录
10、阴性、阳性质粒的分装在十万级下的生物安全柜内进行，未能提供生物安全柜有关微生物的检测或检测结果，以证明其内操作环境相当于或高于10000级洁净度级别
关键点
1、洁净室（区）空气洁净度级别
洁净度级 别 |
尘粒最大允许数／m3 |
微生物最大允许数 |
||
≥0.5μm |
≥5μm |
浮游菌／m3 |
沉降菌／皿 |
|
100级 |
3,500 |
0 |
5 |
l |
10,000级 |
350,0O0 |
2,000 |
100 |
3 |
1OO,000级 |
3,500,000 |
20,000 |
500 |
10 |
（1）酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应（PCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、抗体和其他活性类组分的配制及分装等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、贴膜以及内包装等，生产区域应当不低于100,000级洁净度级别
（2）阴性或阳性血清、质粒或血液制品等的处理操作，生产区域应当不低于10，000级洁净度级别，并应当与相邻区域保持相对负压
（3）无菌物料等分装处理操作，操作区域应当符合局部100级洁净度级别
（4）100级的洁净室（区）内不得设置地漏
2、仓储
IVD 所用原辅材料较多，且不易辨别，贮存条件要求高，保存时限短，仓储管理必须做到：
（1）与生产规模匹配，区域（待验、合格、不合格、退货或召回）必须划分清楚
（2）环境控制满足产品的需求，如冷藏、冷冻、干燥等，定期的数据监控记录。
（3）所有物料应明确标识和分类。
（4）贮存物料不得直接接触地面
（5）建立货位卡和台帐，内容应与实物相符，并能反应出物料的基本信息。
注意，所有物料必须做好标识和分类
3、厂房
（1）厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域：如大气含尘浓度、含菌浓度较低，空气中有害物质较少，无严重污染源，远离铁路，码头，交通咬掉以及散发大量粉尘，烟气和有害气体的工厂，堆场等有严重空气污染，及噪声干扰的地方。
（2）生产厂房、设施是实施规范的先决条件，厂房设计布局，建造及其配套设施应与产品特性，生产规模相适应，便于清洁和日常维护
（3）不同区域不得相互妨碍，如不同产品同时或共线生产的影响，研发过程中未知因素对生产的影响，检验过程中阳性因子对 生产的影响等
（4）危险品仓库应设置在安全地方，防冻，降温，消防措施
（5）厂房应当设置防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。
n 生产区域的调整，变动，应按照程序文件批准，必要时要进行验证。
n 通常质量检验室单独建造：质量检验室单独建造的意思是不要与生产共用空调系统、洁净室等功能/空间、仪器与试剂检验要求和生产规模匹配。如：理化检验、精密仪器、生物检验、无菌检验、微生物检验、阳性对照室、留样室。PCR 产品检验室等特殊检验室要符合国家特别规定。
n 精密操作或易受环境条件影响的，如生物反应过程，或者抗原抗体制备，细胞培养，病原微生物培
养和处理，基因扩增，阳性物质培养分离等特殊生物加工技术的都必须有单独的生产空间。
4、洁净室
（1）进入洁净室（区）的管道、进回风口布局应当合理，水、电、气输送线路与墙体接口处应当可靠密封，照明灯具不得悬吊
（2）洁净室（区）的门、窗及安全门应当密闭，洁净室（区）的门应当向洁净度高的方向开启
（3）在同一洁净度区域内，人流和物流只能尽量做到单向流动，是无法明确区分的，因此所谓的人物流区分是指在人员和物料进入、传出的情况下尽量分隔洁净区
（4）有毒有害传染性或污染性，具有活生物体的物料应设专区（柜）保存
（5）空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应当大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应当有指示压差的装置
（6）相同级别洁净室间的压差梯度应当合理
（7）洁净室（区）的空气如循环使用应当采取有效措施避免污染和交叉污染
（8）洁净室（区）内的水池、地漏应安装防止倒灌的装置
（9）产尘操作间应防止粉尘扩散，避免交叉污染
（10）污染性、传染性和高生物活性的物料应当在受控条件下进行处理，避免造成传染、污染或泄漏等。
（11）生产激素类、操作有致病性病原体、芽胞菌制品的区域与其他类产品生产区域严格分开。如系多楼层建筑，在同一生产层面与其他一般品种的生产线不能共用物料通道、人员通道、包装线等，防止产品交叉污染。
（12）独立的空气净化系统，排出的空气不能循环使用。
（13）危险度二级及以上的病原体操作应当配备生物安全柜，空气应当进行过滤处理后方可排出。
（14）应当对过滤器的性能进行定期检查
（15）生产聚合酶链反应（PCR）试剂的，其生产和检验应当在独立的建筑物或空间内，保证空气不直接联通，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。生产聚合酶链反应（PCR）试剂的，其生产和质检的器具不得混用，用后应严格清洗和消毒
第三节：设备
飞检案例
1、企业未对空调净化机组中效过滤器进行压差监控
2、企业自校准温湿度计所采用的方法为非标方法，未经验证
3、企业提供的2~10μl移液器检定报告显示计量用具为万分之一天平；2μl移液器实测值为1.8μl，超过其误差2%范围规定，未对检定报告有效性进行确认
4、企业采用紫外灯对洁净车间进行消毒.未对消毐效果进行有效验证
5、企业生产体外诊断试剂产品具有不连续性，空气净化系统停机时间较长，企业尚未对不同停机时间后再次开启空气净化系统所需采取的措施进行相应的验证和规定
6、空调净化系统清洁维修保养规定初效每个月清洗一次，中效三个月清洗一次，高效过滤器每年监测完整性，但企业实际对初、中效每年更换，实际也未监测高效过滤器的完整性
7、企业生产体外诊断试剂具有不连续性，空气净化系统停机时间较长，企业尚未对不同停机时间后再次开启空气净化系统所需采取的措施进行相应的验证和规定
8、空气净化系统未进行确认和验证，未进行初中效压差监控；空调净化系统不连续运行，未对再次开启运行条件进行确认
9、纯化水微生物检测标准规定的检测量为0.1ml，药典标准规定检测量为1ml。
10、未对洁净车间工艺用水储水桶进行清洗消毒记录
11、未对纯化水的全性能检测周期进行规定
关键点
设备是体外诊断试剂生产，必备的硬件要求，也是满足生产质量的基本条件。设备的特性和选型必须与产品特性，生产规模相适应。便于清洁和日常维护。
原则：设备的设计、选型、安装、维修和维护必须符合预定的用途，应尽可能降低产生污染，交叉污染，混淆和差错的风险，便于操作，清洁，维护，以及必要时消毒或灭菌。
（1）与生产品种、生产规模匹配，符合预期用途（工艺要求，工艺参数&质量控制，生产效率等）
（2）与检验项目要求相适应，如原材料，中间产品，成品包括精度和数量
（3）计量器具及其量程和精度
（4）直接接触物料或产品的设备、容器具及管道表面及其材质（无毒、耐腐蚀、不与物料或产品发生化学反应/粘连、易于清洁，消毒/灭菌）
（5）维护、维修（重大维修应再确认）
（6）状态标示（名称、规格、批号），防止非预期使用；标明清洁状态等，包括主要固定管道表明内容物名和流向
第四节：文件管理
飞检案例
1、外来文件的收集和整理不及时，未收集新发布的法规文件和标准，并作为外来受控文件进行管理
2、无文件分发、回收、销毁记录，或分发记录与实际使用文件版本不一致，或未进行版本控制
3、记录严重失实，检查生产记录发现，某休假人员在休假期间有签字和日期
4、记录存在涂改，且未标注更改者姓名和更改日期。
5、查看企业提供的实验室检测培训资料，发现纸张背面为质检室清洁卫生记录。
6、原料入库台账使用WPS文件，可任意修改，不符合《记录控制程序》要求；未按《风险管理控制程序》的要求对风险管理文件进行存档。
关键点
文件是质量保证体系的基本要素。为保证质量体系的有效运行，良好的文件系统及其记录是不可或缺的。
文件能够有效的避免信息口头交流可能引起的差错，记录是确证产品生产和质量控制的全过程的可追溯。
1、文件
（1）质量管理体系文件：包括质量方针和质量目标、手册、程序文件、技术文件、法规要求等（程序文件至少有 26 个）
（2）文件的起草、修订、审核、批准、替换或者撤销、复制、保管和销毁等应当按照控制程序管理，并有
（3）相应的文件分发，替换或者撤销，复制和销毁记录。
（4）文件更新或者修订时，应当按规定评审和批准，能够识别文件的更改和修订状态，防止旧版文件误用。
（5）分发和使用的文件应当为适宜的文本（批准的现行文本），已撤销或者作废的文件应当进行标识，防止误用（除留档备查外，不得在工作现场出现）
2、记录
（1）记录控制程序，包括记录的标识，保管，检索，保存期限和处置等 4 个方面
（2）每批产品应当有记录，包括批生产记录，批包装记录，批检验记录和产品放行审核记录等。批记录
（3）应当由质量管理部门负责管理，至少保存至产品有效期后一年。
（4）质量标准，工艺规程，操作规程，稳定性考察，确认和验证，变更等企业重要文件应长期保存。
（5）SOP 要保证操作者在依照实施时尽量少动脑，记录要尽量减少写字内容，尽量打钩
（6）如果使用电子数据处理系统，照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所有的系统的操作程序；
（7）记录的准确性应当核对。且只有经授权人员输入或更改数据，更好和删除应当有记录（痕迹）；应当使用密码或其他方式控制系统的登录，关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。
（8）用电子方式保存记录，应当采用磁带，微缩胶卷、纸质副本或其他方法进行备份。以确保记录的安全，数据资料在保存期内便于查阅。
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