【独家】药用辅料管理改革历程及解析备案制度对医药行业的影响

大家还记得2006年的“齐二药”事件吧？齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”有两种辅料是用量最大的，一个是丙二醇，一个是PEG400。丙二醇是注射剂里经常用的辅料，PEG400则比较少用。因此，事件最初集中排查PEG400的毒性。可是没有发现证明PEG400有毒性的东西。进一步的红外光谱仪分析，广东药检所最终确定齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液里含有大量工业二甘醇，导致患者急性肾衰竭死亡。而二甘醇正是世界著名的“磺胺酏剂事件”的主要原因。

“药害”事件频发，引起了国内药监部门的思考。那么，辅料应该采用何种监管模式？

在中国，药用辅料实行注册制，这在一定程度上解决了辅料生产企业对技术保密的要求和制剂企业注册的需要。但“齐二药”时间暴露了注册制的缺点：（1）制剂企业选择辅料的第一要素是辅料是否有注册批文，这样使制剂企业形成了“定式思维”和“惰性思维”，认为有批文的辅料就是合法合格的辅料，并且在有批文的前提下，就忽略了供应商审计，并且一味的追求降低利润；（2）辅料企业更多的关注于获得更多的辅料批文而不是真正研究辅料的特性。以批文为第一要素的辅料注册制度在某种程度上已经影响到了中国药物制剂的研发，所以药用辅料管理制度改革意义重大。美国的DMF模式和日本的MF模式已成功运行多年，具有一定的借鉴意义。

2008年开始，我国药品监管部门就开始探索药用原辅料材料管理模式的改革。2010年原国家食品药品监督管理局起草制定了《药用原辅材料备案管理规定》（征求意见稿），并于2011年再次公开征求意见，2012年发布了《加强药用辅料监督管理的有关规定》，分别明确了对药品生产企业、药用辅料生产企业以及药品监管部门这三方面各自的工作责任。进一步明确了对药用辅料的监管模式，并且也设立了信息公开、延伸监管以及利用社会资源加强监管的工作机制，进一步加大了对违法违规行为的打击力度。在明确企业责任方面，重点要落实企业作为药品质量和安全的主体责任。提出了药品制剂的生产企业是药品质量的责任人，对制剂企业我们要求必须对药品生产所用的辅料进行严格的把关。要求对辅料的供应商进行审计，对产品的信息要准确的把握，标准采用的情况包括辅料生产的质量管理情况要进行全面的了解。对购入的辅料必须按照标准检验合格以后才能用于药品生产。2015年，国务院印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，在更高层面明确了药用辅料管理模式改革的目标和方向，明确指出要着力简化药品审批程序，药品包装材料、药用辅料单独审批模式改为在药品注册申请时一并关联审评审批。2016年1月为贯彻落实《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，将直接接触药品的包装材料和容器、药用辅料单独审批模式改为在药品注册申请时一并关联审评审批，食品药品监督管理总局组织起草了《药包材和药用辅料关联审评审批申报资料要求》（征求意见稿），并向社会公开征求意见，2017年5月，食品药品监督管理总局公开征求《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》（征求意见稿），明确提出：制定药用原辅料和包装材料备案管理办法，建立药用原辅料和包装材料备案信息平台，相关企业按要求提交备案资料并对备案信息的真实性负责。药品审评机构对在信息平台备案的药用原辅料和包装材料，与药品注册申请一并审评审批。药品生产企业对所选择的药用原辅料和包装材料的质量负责。进一步明确了药品生产企业对药品质量的主体责任。

在关联审评中，由药用辅料生产者将有关起始原料、生产工艺研究、在制剂生产中的应用等进行备案，使药品注册申请人员可快速调用部分资料以提高效率。

实施关联审评审批后，辅料企业提供的资料少了，而制剂与辅料相容性、药理毒理研究由制剂企业提供。这意味着药企以后不能只考虑成本，对原辅材料的选择需要非常严谨。要考察原辅料供应商生产是否规范、原辅材料的原料来源有无保障和标准、质量是否稳定等，特别是涉及仿制药一致性评价的工作。

但是，药企作为责任主体，对所购进的药用辅料生产企业进行质量审计，势必会增加制剂企业的管理成本。制剂企业审计的范围中既包括对药用辅料生产资格的审计，也包括供应链上经销商、代理商、分包装商等中间环节的上下级的审计，以保证辅料的整个生产、流通的质量；并且还须要求辅料生产企业在生产中严格执行 GMP，确保类似“齐二药”事件中以工业用二甘醇代替药用丙二醇作辅料的药害事件不再发生。国家也应加快扶持药用辅料的第三方审计认证，帮助我国药用辅料备案管理的顺利实施；推动本地制药企业对第三方审计认证这种降低药品供应链风险和企业审计成本新模式的认识和接受；鼓励制剂企业对原辅料供应商采用第三方审计认证形式，来掌控供应链安全和风险。同时，应防止药品生产企业间接地将本应该药品生产企业进行的研究工作转嫁到辅料供应商，如制剂与辅料相容性、药理毒理研究。

此外，国内实行的备案制应多向美国和日本本借鉴管理经验，如针对仿制药，美国选择“使用先例”来证明辅料的安全性和有效性，保证辅料的用量限制。

我国药用辅料发展空间很大，企业、政府等社会各方应抓紧契机，推动药用辅料行业快速健康发展。

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