JAMA披露：美国新批准药物发生常见安全事件比例高达1/3 _ 药最网

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近期，《JAMA》杂志在线发表的一项研究显示，在美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物中，近1/3出现了批准时未知的安全问题。这是一个惊人的比例。

主持该研究的美国波士顿布里格姆妇女医院的医学博士Nicholas S. Downing和同事指出，生物制剂、精神类药物、获得加速批准或在法定截止日期60天内获得批准的药物最容易发生上市后的安全事件。

这一发现也反映了主流医学界的共识——对照试验的有效性和药物在真实世界中的有效性之间存在重大差异。前美国FDA副主任、现任纽约市公共利益医学中心主席Peter J. Pitts补充说：“这似乎强化了一个事实——当医生给病人开药后，可能好事坏事都会发生。”

审查时间最短的药物：安全事件最少

为了确定上市后药物安全事件的流行程度以及新批准药物可能发生的问题，研究者们使用Drugs @ FDA数据库确认了从2001年1月1日至2010年12月31日期间FDA批准的所有新型治疗药物。根据7个特征分类药物：品种（一般药品、生物制剂）、治疗领域、优先审查、加速批准、孤儿药产品、接近监管截止期限批准、总审查时间。

在确定的222种新型治疗药物中，包括183种药物和39种生物制剂，71种（32％）药物共发生123次上市后安全事件。安全问题导致三次药物退市事件，包括肠易激综合征药物伐地考昔（valdecoxib）和替加色罗（tegaserod），其由于心血管不良事件，分别在2005年和2007年被退市。2009年牛皮癣药物依伐珠单抗（efalizumab）由于增加进行性多灶性脑白质病变风险，被退市。

研究中，被批准的药物还出现过61次黑框警告（43个药物）和59个安全通报（44个药物）。

尽管导致药品退市的安全事件相对罕见，但黑框警告就表明，药品在上市后已经观察到潜在的威胁生命或需要预防的安全事件；而安全通报则指向药品可发生严重但不危及生命的安全事件。黑框警告和安全通报在所有新批准的治疗方法中发生的比例大约是1/5。

Downing表示，药物批准与上市后第一次出现安全事件之间的平均时间为4.2年，近1/3的药物在10年内会发生一次或多次安全事件。

研究者们还进行了多变量分析，寻找每个预先指定的特征和上市后安全事件之间的关系。结果发现，与一般药品相比，生物制剂的安全风险较高（发病率[IRR]，1.93; 95％置信区间[CI]，1.06 - 3.52; P = 0.03）；其次，与癌症和血液治疗的药物相比，治疗精神疾病的药物风险较高（IRR，3.78; 95％CI，1.77-8.06; P <0.001）。此外，接受加速批准的药物（IRR，2.20; 95％CI，1.15 - 4.21; P = 0.02）和接近监管限期批准的药物（IRR，1.90; 95％CI，1.19-3.05; P = .008）上市后安全事件更为普遍。

有趣的是，安全事件在监管审查时间最短的药物中反而不太常见。Downing认为，这一发现反过来证明，一些集中提供资料的审批具有更清楚的安全证据，可以被更快速的监管批准。“分析欧洲药品管理局的监管审查文件，你会发现，最终促成药品上市后安全事件的因素在上市前并不明显，那么上市前额外的审查可能只会延迟审批，而不能确保未来治疗的安全。”

建立药物安全评估系统：药企和美国FDA共同监管

美国宾夕法尼亚大学博士Sean Hennessy表示，“这个发现不一定是坏事。全面了解药物罕见的不良反应需要制药公司投入大量资金开展更大规模的研究，这将进一步增加药物开发的成本。其实我们更需要的是，开发出强大的系统来评估被批准药物的安全性。”

药企额外的研究有助于确认药物的批准时间表和安全性。Downing呼吁，利益相关者和美国FDA之间应增加合作，开发并维护一个有效检测药品上市后安全事件的系统。

Pitts指出，利益相关方的参与至关重要。“从风险角度来看，由医生和药剂师报告不良事件至关重要，并且可以减少已批准药物在日常使用中的潜在问题。”

据Pitts透露，美国FDA正在提高其药物上市后安全监控的能力，改善与行业的互动，从而更好地了解新药进入市场的使用情况。

Downing指出，目前美国FDA Sentinel计划是一个综合的国家电子监控系统，积极用于药品上市后的风险识别和分析，以及上市前临床试验数据的共享，这是向前迈出的重要一步。“多个数据来源的整合，包括大量和多样化患者人群之间的观察结果，可以完善药品上市后安全事件监管。”

此前，美国政府问责局曾质疑美国FDA对批准药品上市后的研究的充分性。

“虽然Sentinel是一个很棒的系统，但作用仍有限，没有足够的资源支持Sentinel作为研究药品安全性的唯一方式，美国FDA也不会有人力资源主要负责研究所有产品的安全性。”Hennessy认为，“行业需要发挥作用。美国FDA受法律限制，无法要求制药公司进行安全研究，改变这一切将需要国会的行动。”

Downing承认，即使是最仔细的监管审查和监视系统也不会阻止所有上市后的安全事件发生。一旦治疗被广泛使用，几年后才能发现那些不常见的安全风险。