图说：科学家Amanda Littlewood-Evans和她的研究小组发现了可以用于治疗类风湿性关节炎的新靶点。
摄影：Marta Sanchez-Oro。
与混合动力汽车类似，人体细胞也有两种不同的能量供给途径。其中一种来自于高效的有氧代谢，而另一种则是效率较低但速度更快的糖酵解。糖酵解过程无需氧气参与，其常在炎症应激状态下被触发。
诺华生物医学研究中心的科研人员近期发表研究结果阐述了当细胞进行糖酵解时琥珀酸被转运出细胞的详细过程，以及这个过程是如何加重自身免疫反应进而引发类风湿性关节炎。除此之外，研究人员还发现了一个很有前景的药物分子靶点——琥珀酸受体GPR91，可以通过阻断该受体来治疗类风湿性关节炎。
来自NIBR（瑞士巴塞尔）“自身免疫、移植和炎症研究组（ATI）”的研究员Amanda Littlewood-Evans说：“当关节液中的巨噬细胞（一种免疫细胞）处于炎症应激时，它们就会启动糖酵解途径，向周围释放琥珀酸。”该研究小组发现这些释放出的琥珀酸会与其自身及其他巨噬细胞上所表达的琥珀酸受体GPR91结合，这个过程紧接着触发巨噬细胞大量释放一种免疫信号蛋白IL-1β，进而引发炎症级联反应。
“如果你关节中的巨噬细胞接到相关异常信号，它们马上就会被激活并释放琥珀酸作为危险信号告诉周围细胞有危险即将来临”，论文的第一作者Littlewood-Evans如此总结到，该文章在线发表于《医学试验杂志》（Journal of Experimental Medicine.）。
该团队的研究提示了GPR91抑制剂可能会成为极具前景的类风湿性关节炎候选药物。这种慢性疾病以疼痛、身体残疾为主要症状，并可增加患者死亡的风险。科学家目前还不清楚是什么引发了类风湿性关节炎患者免疫细胞对自身的攻击。患者的病变严重程度和症状存在很大的个体差异。目前上市的各类药物仅能够不同程度地在或长或短的时间内缓解患者的症状，但不能治愈疾病。
“这是一种非常复杂的疾病” Littlewood-Evans说：“我们需要彻底研究理解它的发病机理并寻找到新的药物靶点。”
关节炎加重的过程
Littlewood-Evans的研究是建立在NIBR ATI负责人José Carballido过往的研究基础上，José Carballido也是本次论文的通讯作者之一。2008年一篇在《自然医学》（Nature Medicine）上发表的论文阐述了Carballido和他同事的研究成果，他们发现人类和小鼠的树突状细胞（一种免疫细胞）上高度表达GPR91，同时他们还发现GPR91可以拉响免疫危险信号的警报。
Littlewood-Evans沿着这个线索将琥珀酸及其受体GPR91与类风湿性关节炎相关联。首先巨噬细胞可以表达GPR91，而且巨噬细胞是类风湿性关节炎的重要致病因素。此外，其它研究小组研究发现该种疾病患者的关节液中有非常高的琥珀酸水平。
之后Littlewood-Evans和她的同事在类风湿性关节炎小鼠模型上进行实验发现，巨噬细胞能够大量表达GPR91，同时在炎症环境下巨噬细胞也会大量释放琥珀酸。
Littlewood-Evans指出：“关节液中的琥珀酸越多，促炎症因子的释放也就会越多，所以我们基本上可以将琥珀酸视作为这一疾病的生物标记物”。同时他们还发现如果小鼠缺乏GPR91的表达，其关节炎的症状也会相应减轻。
总之，她说：“活化的巨噬细胞释放出琥珀酸作为一种危险信号，与其他巨噬细胞表达的GPR91结合，促进促炎症介质如IL-1β的释放，进而加重患者的病情。”
潜在的生物标记物及药物靶点
她还补充说：“缺少GPR91表达的小鼠看起来并无异常，这或可说明GPR91抑制剂的副作用是在可接受范围内的。”
文章的共同通讯作者、同样来自NIBR ATI的研究员Tobias Junt认为，琥珀酸可以作为一种很好的生物标记物来指示哪些类风湿性关节炎患者会从GPR91抑制剂治疗中受益。但同时Junt也强调：“从关节中获取关节液用于检测在临床实践上并不一定可行。如果关节腔内的琥珀酸不易被检测而患者血液中也难以检测到高浓度的琥珀酸，我们就需要寻找血液中其它可替代的生物标记物来区分不同类型的患者。”
研究人员注意到，除关节之外，其它多种器官也高表达GPR91，因此他们认为GPR91抑制剂也可以用来解决其它由巨噬细胞炎症反应引发的疾病。Carballido最后指出GPR91很可能也是其它自身免疫性疾病的极佳靶点，特别是那些容易复发的疾病，比如多发性硬化症。
Reference
作者：Eric Bender
来源：NERD Blog
图片来源：Marta Sanchez-Oro
