原创 | 靶向药物间歇给药临床进展大利好？

肿瘤靶向疗法目前的标准用药方案是连续给药，直到进展或不耐受。众所周知，靶向疗法的特点是应答率高，见效快，但最大的短板和诟病就是绝大多数情况下会出现耐药性，能够治愈的情况很少。

个人觉得，从进化选择压力的角度看，既然不能治愈，那么持续的单药选择压力可能会造成更早、更快的突变和耐药的产生。间歇给药也许能够带来获益。但这样的临床试验，真正能够开展是非常困难的，说服患者停用有效的靶向药物首先就得面临巨大的困难，临床医生也会担心停药会造成肿瘤的报复性快速生长而造成失控，即时有耳闻的“tumor flare”，药企估计也没有多大动力资助这样的临床试验。

而最近发表在JCO上的Ornstein等人的文章真的就做成了这样的临床试验[1]，给我们带来宝贵的临床试验数据和一个大大的潜在的惊喜！

这个应该是第一次系统的，前瞻性的（prospective）靶向药物间歇给药可行性的临床试验设计。

Ornstein等人选取VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib在转移性肾细胞癌（mRCC）上进行临床试验。靶向血管生成靶点VEGFR虽然比化疗药物的毒性有所改善，但总体来讲，毒性还是很大。研究者最初目标是很明确的：保持对疾病控制的同时，评估间歇给药对疗效，特别是生活质量的影响，从而判断间歇给药的可行性。

入组患者均为初治 (naïve)，透明细胞mRCC (n=37人)。Sunitinib首先统一进行四个治疗周期（每天一次，50毫克，4周接受治疗，2周停药）。四个周期后的肿瘤负荷（TB）减少≥10％的患者，符合间歇给药试验标准 (n=20 人)，停药，每两个周期再扫描检测TB。如果TB增加≥10％，则重新接受Sunitinib治疗，否则一直停药。如此循环。

间歇给药Sunitinib, 直至持续疾病进展，或发生不可接受的毒性。主要目标是可行性，定义为符合条件的患者接受间歇性治疗的比例。

Lauren C. Harshman在同期也发表了编委评论，高度赞扬了该临床试验的重要意义。当然，Harshman也提出了众多的试验设计改进建议 [2]。我们这里就多表扬，少批评了。

FDA-approved targeted therapies for advanced renal cell carcinoma 

从疗效上看，试验结果太过积极，以至于得想方设法找些试验设计缺陷来掩盖一下，比如样本偏少，患者入组可能有倾向性，Harshman也有类似的观点 [2]。首先我们先看看迄今为止所有FDA批准的作用于晚期肾细胞癌靶向疗法的数据。最好的一线疗法，Sunitinib，Pazopanib，或者BevacizumabVEGF单抗，中位无进展生存期（PFS）大约稳定在10-11个月左右，不同的靶向药物数据都非常接近，后来各种不同的多臂比较试验也是这个数据。而Ornstein等人在完成4个连续给药周期得到的客观反应率(ORR) 为46%，与以前Sunitinib的报道相当 (47%，37%) ，间歇给药得到的中位PFS是22.4个月，整整提高了一倍！如果只计算符合间歇给药入组条件的20名患者，则中位PFS为惊人的37.6个月。还有4名患者治疗还在进行中，意味着最终数据还会提高!

只能感叹一句“前不见古人，后不见来者”，“唯数据之奇高，惶惶然如梦里”。

对了，也被最近的ALK小分子抑制剂罗氏的Alectinib的数据惊到了，PFS比Crizotinib翻番还多！

ASCO重磅：Alectinib显示出优异的疗效和良好的耐受性！有望成为一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌新标准！

跟最初预期的结果相符，大部分患者的肿瘤对间歇给药的反应是典型的锯齿状动态浮动变化。同时，试验中没有观察到令人担心的肿瘤报复性反弹现象(tumor flare)，（也许是样本少的原因？或者tumor flare发生的概率特别低？特别是在治疗早期。）同时有3名患者肿瘤一直没有进展，也就没有重新给药。显然，这三名患者是临床试验最大的获益者。这也进一步说明了肿瘤的异质性，特别是肾细胞癌，对靶向药物的应答敏感性差异巨大，而VEGFR的靶向药物已经获批十几年了，我们仍旧没有可靠的筛选和预后生物标记物。

Intermittent sunitinib and duration of treatment

从提高生存质量，降低治疗毒性来讲，间歇给药临床试验显然也取得了巨大的成功。单从最初的四个标准给药周期来看，由于毒性而被迫减量的情况就多达17例患者，占46%。Sunitinib的毒性由此可见一斑。

从经济效益来看，显而易见，间歇给药可以有效的降低经济“毒性”。按照平均市价，Sunitinin 一个28天的给药周期为$17,811.83。平均每个患者节省了9个周期，即$160,302 [1]。（估计，保险公司可能愿意付钱开展这样的临床试验。）

当然，由于总体样本偏少，更多入组患者的三期临床试验也正在欧洲开展[3]。

至于间歇给药的获益及可行性能否在其它的靶点如EGFR敏感突变，抑或ALK，ROS1等融合突变的人群中重复，也只有将来的临床试验数据才能证明。

我们稍微引申一下，看看这个间歇给药的方案是不是可以拯救一下VEGFR的小兄弟：FGFR。虽然结构相近，血管生成的功能也多有重叠，但由于靶向相关的诸多毒性，如组织纤维化，高磷血症等，大大限制了FGFR靶向药物的开发，至今都还没有药物获得FDA批准。今年的ASCO年会上，我们看到多起针对FGFR小分子靶向激酶药物间歇给药的临床入组试验，与连续给药平行开发，比较。试验结果非常值得期待。

再远点，免疫疗法也存在何时停药较为合理的困扰。所幸，已经有临床试验开始针对性的探讨Nivolumab（Opdivo）间歇给药的可行性（multi-institutional,investigator-initiated OMNIVORE study (National Clinical Trial identificationpending, PI R. McKay)）。类似的临床实践不但可以有效控制药物相关毒性，经济“毒性”，从达尔文的进化压力角度来看，我们也许还可以从疗效上获益。

同时，也许可以使许多因为毒性限制无法开展的高潜力组合疗法重获生机。

参考文献：

1. A Phase II Study of Intermittent Sunitinib in Previously Untreated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Ornstein MC, Wood LS, Elson P, et. al. J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1764-1769.

2. Too Much or Just Enough of a Good Thing: Vascular Endothelial Growth Factor Inhibition in Renal Cell Carcinoma? Harshman LC. J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1755-1757.

3. The STAR trial protocol: A randomised multi-stage phase II/III study of sunitinib comparing temporary cessation with allowing continuation, at the time of maximal radiological response, in the first-line treatment of locally advanced/metastatic renal cancer. Collinson FJ, Gregory WM, McCabe C, et. al. BMC Cancer 14:598, 2012.