随着分子生物学的发展，多种基因突变与表达异常等分子机制被证实与非小细胞肺癌(NSCLC)的发病和耐药相关。目前，多种分子靶向治疗药物已投入临床使用或正在进行临床试验。
一、肺腺癌的分子靶向治疗靶点
目前的分子靶向药物多用于肺腺癌，下图统计了肺腺癌相关的异常基因及其在肺腺癌中的发生率：
1．酪氨酸激酶抑制剂靶点：
最早被FDA批准的治疗腺癌的靶向药物靶点为EGFR的酪氨酸激酶区突变者与ALK重排者。两种药物通常被称为酪氨酸激酶抑制剂（以下简称TKI）。其靶点情况具体如下：
（1）EGFR
大约20%的肺腺癌患者发生突变，突变普遍存在于非吸烟者和亚裔人群，亚裔患者高达60%。多数突变发生在EGFR激酶区的18-21号外显子。EGFR的主要突变情况见下表：
最常见的两种EGFR突变为19号外显子缺失（编码E746-A750的15个碱基对缺失）和21号外显子的突变L858R，在TKI敏感的腺癌中，占约90%，其它对TKI敏感的突变有21号外显子L816Q，18号外显子G719X。20号外显子T790M突变与TKI原发、继发耐药有关，此外，TKI原发耐药与KRAS突变和ALK基因重排相关，继发耐药与组织学转化（NSCLC转化为SCLC、EMT）有关。另一个耐药机制是MET扩增，通过ERBB3信号导致了PIK3CA/AKT 通路激活，出现在大约1%--2%的肺腺癌患者中，为5% -20%的TKI耐药负责。肿瘤中的其它基因相互作用，比如EGFR信号通路的下游基因的突变，HER2扩增，也导致TKI耐药。
(2)ALK重排和ROS-1融合
EML4-ALK融合基因发生于接近5%的肺腺癌患者中，导致被EML4编码的蛋白的N端和被ALK编码的受体酪氨酸激酶的跨膜信号部分融合。ALK的激活导致细胞增殖、存活、迁移和细胞骨架重组的改变。EML4-ALK融合的患者有一些特殊的临床和病理特点，比如年龄较年轻，从不吸烟，进展期，低分化，固体和筛型组织，带有粘液和印戒细胞样特点等。
腺癌的一个小的亚组有Ros-1受体酪氨酸激酶基因的重排，导致了通路的连续激活。重排通常表现为CD74和SLC 34A2 ，这个重排在腺癌中的发生率为 1%，克唑替尼被认为在携带ROS-1融合基因的肿瘤中具有活性。
2．其它分子改变
（1）KRAS突变
存在于大约30%的肺腺癌中，具有分化差的特点，与吸烟史有明显的相关性。暂时没有特异性的治疗。
（2）PIK3CA/AKT/mTOR通路突变
包括PIK3CA、AKT、PTEN突变，这些突变出现在腺癌和鳞癌中，PIK3CA突变是致癌的，在这个群组中最常见，并可与腺癌的其它突变共存。PIK3CA/AKT/mTOR通路突变增加了mTOR抑制剂依维莫司的敏感性。然而，早期临床试验显示靶向这个通路的药物仅有部分反应。
（3）BRAF和HER2突变，相对于其它，发生率较低。近来，两个新的改变被发现：NTRK1和NRG1重排。NTRK1融合基因看起来存在与3%的没有其它突变的腺癌患者中，而NRG1重排似乎主要存在于侵袭性腺癌。两个突变可能成为特异性的药物靶点。
二、肺鳞癌的潜在分子靶向治疗靶点
在鳞癌中，几个假定的癌基因驱动被鉴别出来。多数包括PIK3CA/AKT/mTOR和RAS。已有初步研究数据证实FGFR抑制剂对FGFR1扩增的肺鳞癌和携带DDR2的S768R突变的鳞癌有效。一小批带有其它潜在的癌基因（EGFR 8，MET，PDGFR A，胰岛素样生长因子受体-1）的突变或扩增正在使用抑制剂研究。
三、已经批准的分子靶向药物：
1．针对EGFR的 TKI：
（1）厄罗替尼：是一种1型人表皮生长因子受体/表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。其适应症为：既往接受过至少一个化疗方案（含铂方案）治疗失败后的晚期NSCLC（包括局部晚期NSCLC和转移性NSCLC）；经四个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的晚期NSCLC的维持治疗；EGFR敏感突变的晚期NSCLC的一线治疗。
（2）吉非替尼：一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。适应症：EGFR-TK基因具有敏感突变的晚期NSCLC的一线治疗；既往接受过化疗的晚期NSCLC。
（3）阿法替尼：可以抑制EGFR和HER-1在内的的整个HER家族。可用于有EGFR敏感突变的转移性非鳞癌的NSCLC的一线治疗，也可用于化疗后进展患者的二线治疗。
2．针对ALK重排的TKI：
（1）克唑替尼：是以ALK、ROS1、MET为靶点的小分子抑制剂，用于ALK重排的晚期NSCLC患者。
（2）色瑞替尼：以ALK和IGF-1为靶点的小分子抑制剂，用于ALK阳性的克唑替尼治疗后进展或无法耐受的患者，某些中枢转移的患者对其反应。
3．三种国产药物：
（1）盐酸埃克替尼：是我国完全自主产权的一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，适用于既往接受过至少一个含铂方案化疗失败后的晚期NSCLC。
（2）重组人血管内皮抑制素：联合长春瑞滨和顺铂化疗方案用于治疗初治或复治的III/IV期NSCLC。
（3）西达本胺：是一种选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，属于表观遗传调控剂类靶向抗肿瘤药物，主要用于外周T细胞淋巴瘤的二线治疗，该药与化疗药物联合治疗肺癌的临床试验正在进行中。
4．其它：
（1）贝伐珠单抗：一种重组的人源化IgG1单克隆抗体，可与VEGF结合。可以应用于非鳞的无咯血史的NSCLC。
（2）西妥昔单抗：联合顺铂/长春瑞滨，是治疗无EGFR突变和ALK重排的晚期NSCLC的一种选择，NCCN指南为2B类推荐，某些临床学家认为没有临床意义。
（3）尼妥珠单抗：一种重组的人源化EGFR单克隆抗体，可以阻止EGF和TGFα与EGFR的结合，抑制酪氨酸激酶活性，治疗晚期NSCLC的临床研究正在进行。
（4）Opdivo：PD-1/PD-L1免疫疗法，已或欧盟批准，用于既往已治疗过的晚期或转移性鳞状NSCLC。
（5）Ramucirumab：一种人源化的抗VEGFR-2的单克隆抗体，美国FDA已批准其用于治疗晚期NSCLC。
（6）Necitumumab：一种人源化的抗EGFR单克隆抗体，在III期临床试验中，联合吉西他滨、顺铂治疗鳞癌显示了疗效，非鳞癌的临床试验正在进行中。
（7）Panitumumab（帕尼单抗）：是第一个完全化的人源化单克隆抗体，靶点为EGFR，临床试验正在进行中。
（8）Matuzumab（马妥珠单抗）：抗EGFR：临床试验正在进行中。
四、目前正在进行的一些NSCLC靶向治疗的临床试验[1]：
参考文献
Andre L. Moreira ， Juliana Eng . Personalized Th erapy for Lung Cancer. Chest.2014 Dec；146(6)：1649-57.
NCCN非小细胞肺癌临床治疗指南2015版。
石远凯，孙燕.临床肿瘤内科手册[M].6版.北京：人民卫生出版社，2014.
Stinchcombe TE . Recent advances in the treatment of non-small cell and small cell lung cancer. F1000Prime Rep. 2014 Dec 1；6：117.
