盘点 | 小核酸领域的“大玩家”们

1998年，Ioins公司的Vitravene反义核酸药批准上市；2013年，赛诺菲旗下Genzyme的寡核苷酸药物Mipomersen上市；2016年9月和12月，FDA又批准两款小核酸药物上市。资本市场对于小核酸药物的狂热再次扑面而来。本文主要给大家盘点一下这个领域的主要玩家。

在进入主题之前，笔者先带大家简单回顾下小核酸药物的发展史。如今的小核酸药物大体可以分为如下3类：

• 第一代小核酸药物：反义RNA

• 第二代小核酸药物：DNA形式的寡核苷酸（ODNs）

• 第三代小核酸药物：靶向微小RNA

反义RNA最早是1983年Mizuno.和Kleckner在大肠杆菌的产肠杆菌素Col E1质粒中发现的。1998年安德鲁ž法尔和克雷格ž梅洛在线虫中首次揭示了RNA干扰（RNAi）现象。2002年，用于HIV研究的RNAi药物被Science杂志评为年度突破，资本开始嗅到了味道。2006年，安德鲁ž法尔和克雷格ž梅洛因发现RNA干扰获得了诺贝尔生理学奖或医学奖，也预示着第一次小核酸领域的资本狂潮开始了。

2005年-2009年RNAi领域吸引了数十亿美元的资金投入，然而从2010年开始各大制药巨头，罗氏、辉瑞、默沙东、诺华开始分分割肉离场。总结资本离场的主要原因有三点：

1. 由于基因测序技术发展的限制，致病基因的测定较为困难

2. 系统给药效果差，RNA本身稳定性差

3. 由非完全配对的miRNA脱靶造成的毒副作用

虽然这一波资本没有在这个领域获得预期的回报，但却为推动整个行业的发展贡献了巨大的力量：

1. 第三代基因测序技术的读取速度加快，测序成本降低；

2. RNA修饰技术使得RNA在血液中的稳定性增加；

3. 高效安全的给药系统突破；

给药系统其中最具有代表性的是世界领先的 Anylam RNAi制药公司研发的GalNac共轭连接的siRNA核酸药物，可以有效靶向肝细胞。Ionis公司（原名 ISIS pharmaceutical）是目前行业内做反义核酸药物的领头者，其研发的新技术（配体共轭反义技术， LICA（ligand conjugated antisense））可以把核酸靶向到肝组织进入肝细胞。

2013年FDA批准赛诺菲旗下Genzyme公司Mipomersen上市，掀起了国外小核酸领域的第二波资本热潮，各大制药巨头罗氏、赛诺菲、诺华纷纷和小核酸领域的领军公司Alnylam，Ioins/Isis，Arrowhead等合作。如今国内小核酸领域随着苏州瑞博2.7亿元融资及与Ionis、Quark公司合作的曝光也让国内很多投资人蠢蠢欲动了。

好了，正餐开始，下面小编就带您细数下目前国内小核酸领域的领头羊们，你会惊讶地发现原来他们藏得这么深。

国内企业

舒泰神

舒泰神（上市公司）全资子公司三诺佳邑主要从事创新基因药物的研究与开发，独立或合作开展了包括治疗视网膜色素变性、神经胶质瘤、乙型病毒性肝炎、艾滋病等在内的多个基因类药物的研发。其中治疗乙肝和艾滋病的小核酸基因药物已进入临床前安全性评价阶段。

香雪制药/广州纳泰/苏州圣诺

美国圣诺制药（Sirnaomics）是一家私人股份生物制药公司，主要业务是研发创制核酸干扰药物。公司目前所关注的药物治疗领域包括抗组织纤维化，抗肿瘤，以及抗突发病毒感染等。广州纳泰、苏州圣诺是圣诺制药在中国设立的两家分公司。目前公司产品研发情况如下：

香雪制药（上市公司）和广州纳泰共同开发的抗组织纤维化的小干扰核酸创新1.1类新药科特拉尼（STP705）也已在美国获批临床IIa期试验。香雪制药作为合作伙伴共同拥有STP705用于增生性瘢痕治疗药物的中国权益。双方已经共同向中国FDA提交了一份IND申请。此外香雪制药还有含独特序列的小核酸广谱抗病毒制剂研究项目在研。

百奥迈科

2006年，朱远源博士回国创办百奥迈科，致力于小核酸药物的研发与产业化。2012年推出全球首例基于RNAi机制的美白祛斑产品；2015年推出首款基于RNA的护肤品科滋雅，用于治疗痤疮。2017年6月,百奥迈科获澳交所主板（ASX）及澳大利亚证监会（ASIC）双双准入，成为国内首家在澳洲上市的生物制药企业。

百奥迈科拥有肝炎、肝癌、老年黄斑变性、皮肤高色素病、鼻咽癌、膀胱癌、子宫颈癌等8个品系的小核酸药物在研，其中治疗乙型肝炎等重大疾病的核酸新药研发走在世界前列。据报道，软银 、赛富、江苏高胜、江苏鼎桥等创业投资公司近年来已向百奥迈科、联亚药业、东英药业等南通生物医药企业投资超过2.5 亿元。

苏州瑞博/昆山瑞博夸克

这是一家因为最近一笔2.7亿元融资被推到风口浪尖的公司，同时也是国内小核酸制药产业的龙头企业，2007年梁子才博士归国后在苏州设立。2012年9月瑞博与全球最具RNA干扰药物临床研发经验的美国夸克制药公司结为战略合作伙伴，成立昆山瑞博夸克公司。

2013年6月瑞博与美国生物技术公司（Life Technologies Corporation，LTC）就新一代小核酸递送专利技术在中国的药物开发和生产达成专利转让协议，瑞博获得LTC该专利技术在中国的研发和生产独家许可权利。

2015年，中国第一个小核酸药物QPI-1007临床II/III期关键研究获批,被用于治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）。目前公司在研的各项药物进展如下：

世方药业/歌礼中国/Ascletis

世方药业也称歌礼中国（Ascletis），是一家中美合资的致力于研发癌症和传染性疾病新药的全球性生物医药企业。2012年7月10日，全球领先RNAi疗法的Alnylam公司（美国纳斯达克上市公司）与 Ascletis 共同宣布 ，双方就合作开发肝癌靶向性系统RNA干扰药物ALN-VSP达成战略合作协议。

ALN-VSP是全球首个利用核糖核酸干扰技术研发的抗肝癌靶向新药，可全身给药。该合作关系向世方药业提供了ALN-VSP 在中国（包括香港、澳门和台湾）的独家开发和商品化权益。Alnylam将保留在世界其他地区的所有权益，并有资格按产品销售额提成里程碑收益和专利特许权使用费。

广州锐博

国家千人计划特聘专家张必良和诺贝尔生理/医学奖获得者克雷格·梅洛于2004年成立，中国首家且唯一获得CFDA药品生产许可证的cGMP寡核酸生产基地。国内第一家做寡核酸药物的 CMO/CRO 公司，全球包括锐博也只有 5 家。

由锐博生物团队和南方医科大学珠江医院课题组共同研发一种肿瘤靶向的新型siRNA给药系统，锐博生物利用这一肿瘤靶向的给药技术正在开发多个肿瘤治疗的核酸药物。

彭济凯丰

2013年由彭长庚博士创立于江苏昆山小核酸研究基地。专注于研发微RNA（第三代小核酸）相关的小核酸新药、保健品和微RNA科研试剂。构建了小核酸药库并筛选到一批原创性的治疗糖尿病和癌症的潜在1.1类小分子核酸新药。

公司疾病研究方向：糖尿病肾病和代谢类疾病、癌症，主要是肝癌和肺癌、慢性神经性疼痛。公司有一个拟开发用于治疗糖尿病肾病和脂肪肝的microRNA候选药物（代号PJ150021）已先后2次接受制药巨头礼来的考察。

吉凯基因/吉玛基因

吉凯基因和吉玛基因分别成立于2002年和2003年，均致力于RNAi产品生产和研发服务。经过十多年的发展，不管是技术、产品、研发团队都有了坚实的发展。

吉凯基因是国内最大的疾病诊疗关键基因研究服务供应商，拥有完整的基因技术平台，涉足小核酸药物研发也是水到渠成的事情。

吉玛基因涵盖了小核酸领域完整的产业链,包括上游RNA合成单体、中游小核酸及相关基因产品、下游新药研发等,生产规模居全球第六、亚洲第一，占据国内小核酸试剂市场60%以上份额。吉玛基因已有2款小核酸药物进入动物试验阶段。

当然国内还有很多其他专注在小核酸领域的公司，如专注小核酸给药载体研发的公司（杭州普施康、苏州华氏等），专注小核酸转染试剂盒研发的公司（上海百传、北京吉利奥等），这里就不再一一赘述。

国外企业

Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam是RNAi药物研发的领头羊，成立于2002年，公司创始人之一Phillip Sharp教授因发现断裂基因而获得1993年诺贝尔生理学奖。Alnylam拥有核酸药物载体关键技术，可以实现肝靶向，且可以皮下注射给药。公司主要的研发方向：基因药物、有氧代谢疾病和肝传染病。目前已经有3款药物进入临床后期阶段，分别是针对遗传性ATTR淀粉样变性、血友病和罕见血液病、高胆固醇血症。

Ionis/Isis Pharmaceuticals

Ionis Pharmaceuticals (原 Isis Pharmaceuticals)，一家顶级的RNA靶向药物研发公司，一流的研发管线。公司已经建立了一个高效且广泛使用的药物开发平台，开发了3款革命性的药物： SPINRAZATM、IONIS-TTRRx、volanesorsen。

公司关注疾病方向：重大疾病和罕见病、心血管疾病、癌症、代谢类疾病等

临床期药物情况

临床前期药物阶段

Arrowhead Research

Arrowhead是一家致力于用沉默基因（RNAi）的方式来治疗一些棘手的疾病的生物公司。公司通过利用RNA化学技术和有效的给药系统引发RNA干扰从而诱导目标基因快速、长久地表达量下调。公司目前的疾病方向有肝炎、糖尿病、心血管疾病、血栓、上皮癌等。有6项药物已进入临床前阶段。

Quark Pharmaceuticals

Quark制药公司是RNAi技术研发领域的国际领先企业，拥有行业内最为丰富的临床阶段siRNA品种线。该公司整合的药物研发平台贯穿了靶点识别到药物研发阶段。Quark的递送技术可将siRNA递送至多个组织和器官，包括眼睛、肾脏、耳朵、肺、皮肤、脊髓和脑部。

QuarkQuark拥有三个siRNA临床阶段候选药物，分别应用于五个不同疾病适应症，其中两个药物正处于关键的III期临床研究阶段，这2款药物主要针对肾脏疾病和眼部疾病。Quark在中国的合资公司-昆山瑞博夸克医药科技有限公司为Quark全球临床研发共同参与者。

简单调研回顾完，笔者对小核酸药物的总体认知如下：

1. 小核酸领域的适应症涵盖范围广，包括重症及罕见病（肿瘤、肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、眼部疾病（老年性湿性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、前部缺血性视神经病变、青光眼）、肾脏疾病、心血管疾病（凝血功能不足、血脂异常等）、炎症类疾病（哮喘、关节炎、结肠炎）、代谢类疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）。

   
   

2. 小核酸药物开发的技术壁垒主要在给药系统，需要解决3个问题：①RNA修饰及运载体开发，如何保证小核算转运过程中RNA的稳定性；②局部给药还是全身系统给药，如何保证小核酸药物到达靶细胞/靶器官；③给药剂量控制，是药三分毒，如何改进给药系统能够利用低剂量获得同样疗效。国外小核酸行业蓬勃发展，关键在于给药系统上的技术突破。如Alnylam、Ioins/Isis、Arrowhead、Quark。

   
   

3. 国内人口基数大、肝炎和肿瘤患病率高，保守估计小核酸有超过300亿元的市场需求。国外技术突破的公司会积极寻找国内战略合作者，布局抢占国内市场。

   
   

4. 从各大公司的产品研发阶段可以预计，未来上市的小核酸药物更可能是局部给药的针对眼睛、肝脏、肾脏疾病的治疗药物，然后才是系统给药的药物，如针对淀粉性变性的治疗药物。

   
   

5. 国内小核酸企业的发展方式：①科研牛人回国创业，自主研发，同时也与国内实验室共同开发（如百奥迈科、广州锐博、彭济凯丰等）。②国内制药上市公司与小核酸领域领军公司合作开发（如香雪制药与广州纳泰）。③国内公司与国外巨头合作开发，利用国外公司技术优势，共同布局国内市场（如苏州瑞博和Quark、世方药业和Alnylam）。

   
   

6. 影响小核酸企业在投资市场估值的因素有：  ① 行业专家及技术团队；②给药技术突破；③药物研发阶段及试验结果；④公司生产资质及规模；⑤国内外研发合作伙伴实力（含技术授权）；⑥上下游客户行业地位；⑦地方政府政策的支持力度。

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