（本文内容转自：医药时间 作者：秋风）
医药人大都看过一部电影，生存证明《Living proof》，影片讲述了丹尼斯·斯拉蒙（Dennis Joseph Slamon）研究出了治疗乳腺癌的药物——赫赛汀的故事，这是根据真实的故事改编，生动再现了研究过程的艰辛曲折，“希望创造奇迹”的信念贯穿始终，让人震撼与感动。
赫赛汀（注射用曲妥珠单抗），第一个用于临床的人源化单克隆抗体，一种专门针对 HER-2 阳性乳腺癌的分子靶向治疗药物，它的出现引发了全球抗体药物研发的热潮。
它创造了一个个销售神话，上市多年后，仍能保持 60+ 亿美元的年销售，是基因泰克（2009 年被罗氏收购）的支柱品种。
而它的研发历程，更加让人深思。遭遇重重困难，还一度被抛弃，是科学家丹尼斯·斯拉蒙的执着和强大的毅力才争取到它最后上市的机会。而赫赛汀上市后斯拉蒙选择功成身退，没有从基因泰克拿一分钱。我们心目中最伟大的科学家应该是这个样子的吧。
赫赛汀，一个名副其实的“重磅炸弹”
赫赛汀 1998 年 9 月在美国上市，FDA 批准用于乳腺癌、胃癌，仅 4 年后，2002 年 9 月，就在我国上市。
赫赛汀的上市时间 | ||
国家 |
上市时间 |
适应症 |
美国 |
1998.9.25 |
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欧盟 |
2000.8.28 |
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日本 |
2001.4.22 |
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中国 |
2002.9.5 |
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赫赛汀上市后，立即横扫全球抗肿瘤药市场，并引发单抗药研发热潮。它在 2012 年的销售额突破 60 亿美元，并保持稳定增长多年，是全球最热销的医药品种之一。
数据来源：前瞻产业研究院
可当年，基因泰克公司几乎将它抛弃。
赫赛汀的曲折上市之路
1. 著名靶点 HER-2 的发现
故事要从上世纪 80 年代说起，当时科学家对人类基因研究逐渐深入，科学家意识到癌症病变与基因变异有密切关系，想从癌细胞中获取生长基因，再制成药物，从而彻底治愈癌症。
来自麻省理工学院的罗伯特·阿伦·温伯格（Robert Allan Weinberg），已经能够从癌细胞中分离致癌基因。
罗伯特·阿伦·温伯格（Robert Allan Weinberg）
1982 年，温伯格和来自孟买的博士后科学家拉克希米·查戎·帕代，从老鼠神经母细胞瘤中分离出另一种致癌基因，温伯格将其命名为 neu 基因，也就是后来成就赫赛汀的著名靶点 HER-2。但当时两位科学家并没有认识到这个基因的价值，对他们来说，neu 代表了理解神经母细胞瘤的基本生物学路径，从而错过一个潜在的抗癌药物，继续执迷于癌细胞的基本生物学研究。
2. 研发不被重视，科学家艰难前行
此时，基因泰克公司正处于快速发展期，因设计出先进的基因重组药物生产技术而备受关注，但是缺少新药。公司制度订了“目标发现”计划，开发新药，计划成员之一，德国科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich），重新发现了温伯格的 neu 基因，但是基因泰克也不知道要用它做什么。
阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）
1996 年，乌尔里希在一场学术会上，报告分离 Her-2 的故事，听众中，有一个叫丹尼斯·斯拉蒙（Dennis JosephSlamon）的肿瘤学家，专门研究病毒和癌症的关系，斯拉蒙知道杀灭病毒不会治愈癌症，他需要其他方法来杀死致癌基因，斯拉蒙听了乌尔里希所述 Her-2 的故事，马上凭直觉把两者联系起来。
乌尔里希有癌基因，基因泰克公司想要药物，但两者之间欠缺一个环节。无病可治的药物是无用的。要成就这种有价值的抗癌药物，需要 Her-2 基因活跃的癌症。而他有一组癌症可以测试 Her-2 的活跃性。
丹尼斯·斯拉蒙（Dennis Joseph Slamon）
于是两人一拍即合，共同协作研究 Her-2 基因和肿瘤的关系，寻找治疗药物。最终，斯拉蒙和乌尔里希找到了癌症靶向治疗的所有三个基本要素：致癌基因、专门启动该致癌基因的癌症和专门针对它的药物。两人都期望基因泰克能把握这次飞跃的机会，生产出新的蛋白质药物，清除致癌基因过度活跃的信号。
然而，整天躲在实验室里与 Her-2 为伴的乌尔里希脱离了公司在实验室外的轨道，基因泰克公司正在失去对治疗癌症的兴趣。因为当时，其他一些制药公司则在试图利用关于癌细胞的生长机制的有限知识开发新的药物，都在临床试验中遭到了惨败。基因泰克担心资金投入另一种会失败的药物将耗尽公司的财力。他们吸取了其他公司的前车之鉴，于是该公司撤回了大部分的癌症经费。
这个决定在公司内部造成了很大分歧。有一小部分的骨干科学家热忱地支持这个癌症项目，但是，基因泰克的高层希望集中精力发展比较简单的、更能够盈利的药物。Her-2 腹背受敌。乌尔里希心力交瘁之后离开了基因泰克。
而在加州大学洛杉矶分校，斯拉蒙陷入了孤军奋战的境地。他虽然不是基因泰克公司的员工，却是最殚精竭虑地要支持 Her-2 的研究。基因泰克公司的医学主任约翰·柯德回忆当年的研发经历时说：“除了他，没有人在乎这个项目。”
斯拉蒙在基因泰克公司饱受白眼，但他一意孤行、死缠烂打，经常从洛杉矶坐飞机过来，蹲守在走廊里试图寻找任何对他的鼠抗体感兴趣的人，但大多数科学家已经失去了兴趣。
基因泰克公司员工，在麻省理工学院毕业的遗传学家大卫·博茨泰因和分子生物学家亚特·莱文森(Arthur D. Levinson)，是 Her-2 项目强有力的支持者。斯拉蒙和莱文森使尽浑身解数，动用各种资源和关系终于说服了公司组建一个小的创业团队，推动 Her-2 项目的进展。
这个项目的经费很少，只能一点一点地推进，几乎不为基因泰克高管所知。后来，又有免疫学家迈克·谢泼德，基因泰克的成员“人化大师”保罗·卡特的协助。1990 年夏天，他们终于做成了人源化 Her-2 抗体，起名为Herceptin，名字融合了Her-2、拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）这三个英文单词。
历经 3 年，在斯拉蒙医生的主持下，历经艰辛，终于制造一种针对 Her-2 的人用抗体“赫赛汀”，悲剧的是，基因泰克公司对于这一项目的积极性依然提不起来，停止对该项目的赞助。
3. 临床试验引巨大风波，推动基因泰克重视
斯拉蒙的想法则完全不一样，无论有多少困难，他都想把临床试验推进下去。斯拉蒙得到慈善家 LillyTartikof 和 Ronald Perelman 的资助，这让执着的斯拉蒙医生有机会把这一临床研究继续下去，他开始寻找能够参加临床试验的患者。有位叫芭芭拉的乳腺癌患者，在双侧乳房被切除后，再次复发，她的医生把她的样本送给正在组织赫赛汀临床试验的斯拉蒙医生。斯拉蒙亲自给芭芭拉打电话，他告诉芭芭拉关于 Her-2 的研究，最后，包括芭芭拉在内，共有37名妇女参加试验。
遗憾的是，除芭芭拉外，很多患者的效果并不理想。只有 5 个人坚持完成了 6 个月的试验，从临床试验的角度看，几乎已经失败了，主要终点没有达到，患者脱离太多。
斯拉蒙似乎已经需要面对一个尴尬的现实，他一意孤行的临床试验并不成功，是否需要再继续下去，也许他当初想的都不能实现。
虽然临床实验不顺利，但是，芭芭拉的治疗效果却很不错，顺利出院回家过上了正常的生活。到 1993 年夏天，斯拉蒙进行早期试验的消息不胫而走，在乳癌患者社群快速扩散。随着一些媒体的炒作，乳腺癌患者支持团体印制的通讯掀起了一阵对赫赛汀的狂热炒作和希望。
后来，一名妇科医生尼尔森·纳尔逊，也是一名癌症复发的乳腺癌患者，得知赫赛汀的研发现状，申请“特许使用”赫赛汀被拒，不久后告别人世。
纳尔逊之死成为分水岭事件。一群义愤填膺的来自乳腺癌防治协会的妇女在 1994 年 12 月 5 日不顾一切地闯入基因泰克园区，为这位患者举行15辆车组成的“送葬”**，车上载有她去世前戴着化疗头巾的画像。这是基因泰克公司成立以来最大的一场公关灾难。基因泰克别无选择：它无法让活动家们闭嘴，只好被迫加入了活动家的行列。
学术研究人员、制药行业和病人被一种致命的疾病联合成了一个不稳定的三角力量。基因泰克公司随后开展了多项临床研究，包括最著名的 648 研究。
4. 赫赛汀上市，斯拉蒙功成身退
1998 年 9 月，美国 FDA 批准了赫赛汀上市。
在赫赛汀已经前途大好的情况下，斯拉蒙并未离开加州大学，也未曾加入任何制药公司，也未曾从基因泰克得到一分钱。他选择功成身退，继续自己喜欢的科学研究。据说，在 648 研究结果发布会结束后，斯拉蒙都没有参加事后的庆功酒会，会议结束后，就跳进自己的尼桑破车，直接回家。
为了纪念斯拉蒙做出的贡献，2008 年，一部名为《生存证明》的电影在美国上映。影片讲述了在 1988 年至 1996 年的 8 年时间中，斯拉蒙开发赫赛汀的故事。
赫赛汀正面临专利到期的挑战
基因泰克凭借赫赛汀以及和百健合作的利妥昔单抗，在单抗道路上高歌猛进，2014 年赫赛汀全球销售额达到了巅峰的 68 亿美元，赫赛汀曾经在很多年的时间里成为全球销售额排名第三的药品，在乳腺癌治疗领域里独树一帜。
赫赛汀创造的辉煌在医药史上必定会留下浓墨重彩的一笔。
随着时间的推移，赫赛汀现正面临着所有新药无法逃脱的命运——专利到期。2014 年赫赛汀在欧洲和日本的专利到期，2015 年专利在美国到期，该产品的全球销售额已经开始出现下滑。相关仿制药也在逐步崛起。
CANMAb 是全球首个赫赛汀仿制药，由印度百康（Biocon）与仿制药巨头迈兰（Mylan）合作开发，并于 2013 年 11 月获印度药物监管机构批准。2016 年 9 月，迈兰已向 EMA 提交该仿制药的上市申请。
韩国 Celltrion 公司的赫赛汀生物仿制药 Herzuma，于 2014 年获韩国食品药品安全部（MFDS）批准。该公司也于 2016 年向欧盟提交上市申请。
此外，EMA 接受了 Samsung Bioepis 公司研制的 SB3（赫赛汀仿制药）的上市申请。安进与艾尔建合作开发的 ABP980 也处于临床 Ⅲ 期。此外正在研发赫赛汀仿制药的公司还有辉瑞、Oncobiologics、BioXpressTherapeutics和Biocad等。
可以预见的是，随着大批仿制药的上市，赫赛汀的销售额必然会出现大幅下降，但同时会有更多的患者从仿制药中获益。
写在最后
从 1882 年关键靶点 HER-2 的发现，到 1998 年 FDA 批准上市，赫赛汀经历了 16 年的研发历程。 和很多药物相比，它的研发时间不算最长，但它的研发历程却是最曲折的，其中的故事让人动容。
斯拉蒙坚强的毅力，执着的内心，激励着我们每一位新药研发人员。向他致敬，也向每一位科学家致敬！
本文资料来源于《众病之王，癌症传》。
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