摘要 【目的】为评价明胶海绵微粒TACE术联合槐耳颗粒治疗原发性肝癌的安全性与有效性。【方法】故纳入2009年6月至2011年12月间的62例原发性肝癌患者。随机分成对照组（31例）与试验组（31例）。对照组采用直径为350至560μm明胶海绵微粒联合化疗药物洛铂进行TACE术，试验组采用TACE术联合槐耳颗粒，以评价治疗安全性和中长期疗效。【结果】随访期12至42个月，平均值28.7个月，6个月与12个月总体生存率，试验组分别为100%与93.5%而对照组分别为90.3%和80.6%，12个月生存率差异具有显著性（χ2=5.213，p＜0.05），但试验组中位生存期为20.6个月而对照组为17.1个月，差异不显著（χ2=0.745，P＞0.05）。实验组（2.9±8.7）和对照组（4.1±7.3）患者的行TACE术次数存在显著性差异（χ2=7.262，p＜0.05）。实验组和对照组6个月与12个月肿瘤客观有效率分别为87.1%和73.3%、72.4%比64.3%，之间存在显著性差异（χ2分别为 5.945和6.384，p＜0.05）。2组患者在治疗时相关不良反应发生率差异无统计学意义。【结论】明胶海绵微粒TACE术联合槐耳颗粒治疗原发性肝癌患者安全有效。
✦1.简介
肝细胞癌作为世界第6大常见的恶性肿瘤，每年新发约748000例，死亡696000例。在被经常确诊的恶性肿瘤中，肝癌位列第三，其中每年确诊的肝癌患者有50%来自中国。当前，术中切除，射频消融以及肝移植常被考虑治疗早期肝癌，但超过70%的患者被确诊为肝癌晚期从而无法考虑上述治疗。
从随机对照临床试验证据来看，TACE术可以提高肝癌患者生存率。目前直流药物洗脱微粒或者明胶海绵微粒栓塞被用于治疗肝癌。通过微球直接传送的药物提高了肿瘤的坏死与反应率。本研究中所使用的350~560μm的明胶海绵微粒在此之前治疗肝癌时被用于局部栓塞。治疗后，肿瘤坏死缩小，肝功能恢复快，短期效果良好。
槐耳颗粒取自于生长在中国古槐上的寄生真菌子实体，其含有众多有机成分及10多种矿物元素。主要活性成分是由6种单糖组成的杂多糖结合18种氨基酸构成的蛋白质。先前已经证明了槐耳颗粒对治疗原发性肝癌的疗效。此次研究目的是为评价TACE术联合槐耳颗粒在一系列肝癌患者中中长期疗效以及安全性。
✦2.资料与方法
2.1患者遴选
纳入标准：80岁以下的，诊断为原发性肝（原发性肝癌）、接受TACE治疗但未接受手术治疗或者不同意手术的男性和女性；时间在2009年6月和2011年12月之间；肝功能CHild Pugh分期A-B级，巴塞罗那肝癌分期A-C级，预期生存期大于3个月。
排除标准：研究开始前就进行抗癌治疗、对造影剂与化疗药物有过敏史、对槐耳颗粒有不良反应、肝肾脑功能不全者排除。
本研究获得西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准。所有患者在参与该研究之前前均签署书面知情同意书。
用随机数字表将患者随机分配到TACE+洛铂组或者TACE+洛铂+槐耳颗粒组。用Seldinger法穿刺右侧股动脉，插入5F -RH导管进行腹腔动脉和肝动脉造影。依据肿瘤位置、大小和肿瘤染色完整度情况，在膈动脉，肠系膜上动脉、胃左动脉、右肾动脉进行异位血管动脉造影，以探明肿瘤所有供血动脉。方法同TACE常规术，区别在于依据肿瘤大小选择100毫克350μ-560 μm GSPs（中国杭州艾力康医药科技有限公司）与10-20mg洛铂（中国海南长安国际制药有限公司）制成悬浮液。在肿瘤区域供血动脉内，透视下经由导管缓慢推注。若肿瘤染色完全消失，局部动脉血流停止，则栓塞停止。通过手术时造影或DynaCT血管造影来检测栓塞术。试验组患者给予槐耳颗粒（商品名：金克，启东盖天力药业有限公司，国家食品药品监督管理局标准（试行）YBZ04202003），TACE术前3天服用槐耳颗粒，20g/次，3次/天，术后持续服用。退出标准：不耐受和死亡。
2.3 疗效与不良反应监测
术后4天进行首次CT平扫。通过增强CT，每月对病灶大小、坏死和新生病灶进行评价。肿瘤反应评价参照修订版《实体瘤疗效评价标准》。术后4天、7天和每个月检查血常规、甲胎蛋白和肝功能。综合评价治疗效果来确定是否需要再次治疗。根据2010年的《药物不良反应评估标准》对不良反应进行评估。
2.4 统计分析
使用SPSS13.0版进行统计分析，分类数据采用卡方检验，p＜0.05被认为具有统计学意义，生存率采用Kaplan-Meier法估算。
表二
表三
表四
✦3.结果
此项研究含有62例肝癌患者，其中56例男性，6例女性，年龄跨度36岁到79岁（平均53.7岁）。所有患者均行TACE治疗。两组患者在年龄、性别、肿瘤大小没有统计学差异（见表1）。术后两组患者体温波动在37.2～39.1摄氏度之间，这可能与肿瘤坏死和吸收有关。两组均无急性肝损伤、手术、化疗相关死亡病例。2组不良事件发生率无统计学差异（见表2）。
截止2012年12月研究结束时，病人随访期从12到42（平均28.7个月）不等。试验组31例中11例（35.5%）死亡，无人失访。对照组中有十六例死亡（51.5%），2例失访。6个月和12个月生存率试验组分别为100%和93.5%，对照组为90.3%和80.6%。12个月生存率差异显著（χ2＝5.213，p＝0.02）。试验组中位生存期为20.6个月而对照组为17.1个月，差异不显著，但试验组比对照组延长了3.5个月（χ2= 0.745，P = 0.27，见图1）。两组患者行TACE术分别为2.9±8.7次（试验组）和4.1±7.3次（对照组），两组差异有统计学意义，提示TACE术联合槐耳颗粒降低介入治疗的次数（见表3）。6个月的肿瘤客观有效率试验组与对照组分别为87.1%和73.3%（χ2＝5.945，p＜0.05），1年反应率分别为72.4%和64.3%（χ2＝6.384，p＜0.05）。组间差异显著（见表4）。
✦4.讨论
研究结果表明：GSPs- TACE联合槐耳颗粒对肝癌的治疗是有效的，而且在随访期间随着时间推移，试验组逐步在肿瘤反应率，介入次数，和生存时间方面优于对照组。实验组中位生存期为20.6个月，比对照组延长3.5个月。总体而言联合治疗改善了临床疗效。
TACE术后，肝癌患者外周血中血管内皮生长因子增加，会促进肝肿瘤复发微血管环境的发展。槐耳颗粒已被证实能够抑制肝癌组织的血管生成，降低血管内皮生长因子水平，并抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和分化。此项研究中这两者结合参与肝癌的联合治疗。TACE术后肿瘤细胞在机体内迅速坏死，暴露抗原，从而促进免疫响应和激活特异性抗肿瘤活性。槐耳颗粒可增加强巨噬细胞活性，增加p53“管家基因”的表达，下调Bcl-2表达从而提高免疫功能。GSPs-TACE术联合槐耳颗粒的治疗反映在增强免疫功能的作用。TACE术主要通过“饥饿”来破坏肝肿瘤，治疗中包括槐耳颗粒，通过免疫监视耐药肿瘤细胞从肝脏逃逸。槐耳颗粒可直接抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞的凋亡和坏死，TACE术后通过像本研究中使用的联合治疗方案进行持续“扫荡”，可完全清除肿瘤细胞。
超过90%的肝癌患者在患原发性肝癌之前有乙肝肝硬化的背景，并且与肝硬化程度及肝功能下降会影响行TACE术患者的长期预后。但是TACE术中使用碘化油会促进肝纤维化和化疗药物的肝毒性。（明胶海绵）微粒作为栓塞剂对肝硬化的影响尚不明确，但是反复的TACE术可能影响肝功能。槐耳颗粒具有潜在的抗病毒活性，促进受损肝细胞的修复，恢复肝功能。故槐耳颗粒在降低手术后行GSPs-TACE术的肝癌患者远期反应方面有支撑作用，但试验组和对照组在不良反应发生方面无显著差异。
此项研究的局限性在于尽管是随机分组，但存在可能的组和随访偏倚。其它局限包括患者数量有限、随访时间短和单中心设计。大型多中心随机对照试验是有必要的，这样可以证实这种治疗方案的安全性和有效性。
✦5.结论
应用350μm-560μmGSPs-TACE术联合传统中药槐耳颗粒可改善肝癌患者疗效，提高中长期生存期，槐耳颗粒的加入还具有良好的耐受性。
✦6.原文
