基于真实世界肝动脉化疗栓塞术联合槐耳颗粒治疗肝细胞癌的临床研究
董德硕，刘兆玉
Real － world evidence based clinical research on management of hepatocellular carcinoma treated with TACE combined with Huaier Granules
Dong Deshuo，Liu Zhaoyu
【摘要】
目的: 观察肝动脉化疗栓塞术( TACE) 联合槐耳颗粒治疗肝细胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC) 的有效性和安全性，探索影响预后的相关因素。
方法: 采用真实世界研究，2014 年 9 月至 2016 年 12 月共 751 例 HCC 患者入组，实验组行 TACE 联合槐耳颗粒治疗，对照组行 TACE 治疗。观察指标为 PFS、药物不良反应。
结果: 截止 2017 年 6 月，678 例患者可评估，总体中位随访时间为 282 d，实验组 330 例 mPFS 为 381 d，对 照组 348 例 mPFS 为 237 d，Kaplan － Meier 法分析有显著统计学差异( P = 0. 000 3) 。COX 回归显示Child－Pugh 分级和有无 PVTT 是 HCC 患者 TACE 术后肿瘤进展的独立风险预测因子。随访期间 31 例患者出现不良反应，其中以恶心、呕吐多见，均可自行缓解。
结论: TACE联合槐耳颗粒治疗HCC具有良好的临床疗效和安全性，值得临床推广。
【关键词】槐耳颗粒; 肝细胞癌; 肝动脉化疗栓塞术; 真实世界研究
【中图分类号】R735.7
【文献标识码】A
DOI: 10.3969/j. issn.1672 －4992. 2018. 05.023
【文章编号】1672－4992－( 2018) 05－0741－06
原发性肝癌是世界范围内高发的恶性肿瘤之一［1］，肝细胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC) 占其中 90% 以上。HCC缺乏早期症状，确诊时大部分处于中晚期，丧失手术机会，肝动脉化疗栓塞术 (transcatheter arterial chemoembolization，TACE)作为非手术治疗 HCC 的首选疗法已广泛应用于临床［2］，但术后复发、转移率较高［3］。为解决这一问题，HCC的全身治疗逐渐受到关注，但分子靶向药物索拉非尼因不良反应严重、价格高昂应用受限，使得槐耳颗粒以低毒性、疗效确切的特点进入人们的视野。已有文献证实槐耳颗粒对 TACE 有良好的辅助治疗效果，两者联合可获得较单纯 TACE 更高的瘤体稳定率。
1.2 一般资料
从2014年9月至2016 年12 月，来自14 个中心的 678 例 HCC患者可评估，中位年龄 60 岁(27 ～75 岁)，BCLC分期A期 208例(30. 68%)、B期337 例(49.71%)、C 期 133 例(19.62%)。
1.3 方法
1.3.1 TACE 方法 采用 Seldinger 技术,经股动脉穿刺插管，导管置于肝总动脉或腹腔干造影，明确肿瘤情况，用微导管超选择性插管至肝固有动脉或肝右、左动脉的肿瘤供血血管内注入化疗药物，包括 5－氟尿嘧啶、表柔比星、表阿霉素、雷替曲塞、羟喜树碱、铂类，一般为 2～3 种药物联合应用，并注入超液态碘油 10~20 ml。
1.3.2 槐耳颗粒用法 TACE 术后3 ～10 天开始服用，20 g/次，3 次/日，连续服用 3 个月以上。
1.3.3 随访方法 每 4 ～6 周为一个随访周期，行肝脏增强CT 或(和)MRI 评估病灶情况，3 个随访周期后可根据病灶发展状态适当延长复查时间,但最长不得超过 3 个月。随访结束于患者死亡或 2017 年 6 月 30 日。
1.3.4 评价标准 从口服槐耳颗粒开始，完成两个治疗周期后按照 mRECIST 标准评价治疗效果，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR + PR 计算客观缓解率(ORR)，以 CR + PR + SD 计算疾病控制率 (DCR)。无进展生存期 ( progression free survival，PFS)定义为从随访开始至肿瘤初次进展或患者死亡的时间。槐耳颗粒的安全性评价根据 NCI 抗癌药急性及亚急性毒性表现和分级标准，记录随访期间不良反应的发生、处理、转归情况。
2.3 有效性评价
本研究 678 例可评估患者，总体中位随访时间为 282 d，实验组 330 例 mPFS 为 381 d，对照组 348 例 mPFS 为 237 d，Kaplan － Meier 法绘制生存曲线、Log － Rank 检验两者差异有显著统计学意义(P=0.0003)(图 3)。
2.4 安全性评价
随访期间所有患者均可耐受 TACE 联合槐耳颗粒治疗方案。共 31 例患者出现不良反应，其中 17 例恶心、9 例呕吐、3 例腹泻、2 例非感染性发热，症状均较轻微，在 1 周内自行缓解，无需特殊处理。
3 讨论
目前，国内已有临床研究证实 TACE 与槐耳颗粒协同作用治疗 HCC 具有显著优势。吴晖临床研究结果显示 TACE联合槐耳颗粒组患者治疗总有效率、KPS 评分优良率、6 个月及 1 年生存率均显著高于单纯TACE 组［15］，李敬东等临床研究亦得出相似结论［16］。
本研究结果显示实验组 TACE 联合槐耳颗粒者 PFS 较对照组单纯 TACE 者显著延长，说明两者协同作用能够推迟肿瘤进展时间、提高瘤体稳定率，具有临床应用价值。
本研究采用真实世界研究(real － world research，RWR)，在大样本量的基础上，根据患者的病情和意愿选择是否在治疗过程中加用槐耳颗粒，并开展长期、严格、规律的随访［17] 。RWR 关注效果研究，采用较宽泛的纳入标准和较少的排除标准，能够代表日常医疗工作中遇到患者的真实情况，较在严格入组标准下进行的 RCT 提供了更为丰富的信息［18] 。
本研究采用 mRECIST 标准进行疗效评价，将“存活肿瘤”作为术后疗效评估的靶病灶，即增强 CT 或 MRI 动脉期显示造影剂摄取的部分，排除了肿瘤坏死及碘油完全沉积的干扰。其与传统RECIST 标准相比对肿瘤疗效、进展情况的评估更加客观、真实、准确。
再者，不同于索拉非尼会出现手足皮肤反应、高血压、肝功能不全等较严重的不良反应［19］，根据现有文献证据，患者对槐耳颗粒耐受良好，毒性评价已证实治疗剂量的 TP －1 对荷瘤小鼠的肝、肾功能无明显损害［20］ 。本研究随访期间共31 例患者出现不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻及非感染性发热，均在 1 周内自行缓解。
本研究尚存在一些局限性，主要体现在:①由于多中心开展、样本量大，不可避免会存在数据删失;②目前尚无针对TACE 与槐耳颗粒联合应用于 HCC 治疗这一领域的类似临床研究，故需开展进一步大样本、多中心研究与之互相印证。
综上所述，本文采用真实世界研究，证实 TACE 联合槐耳颗粒治疗 HCC 具有良好的有效性和安全性，可推迟肿瘤进展时间，值得临床推广。
