15年“磨一剑”，从Rydapt看急性髓性白血病(AML)新药的研发进展

今年4月28日，FDA批准Rydapt (midostaurin，米哚妥林)用于急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)的治疗，这是15年来首个获批的治疗AML的新药，Rydapt 被认为开创了靶向治疗恶性血液和骨髓瘤的新时代。Rydapt由诺华开发，用于治疗FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)阳性突变的AML新增患者。在AML的靶向治疗上，Rydapt是众多候选药物的领跑者。FLT3信号通路如图1所示，FLT3配体(FL)与FLT3受体结合，FLT3受体二聚化，信号向下游传导，抑制肿瘤细胞凋亡，并刺激肿瘤细胞增殖和分化。Rydapt与FLT3配体(FL)竞争性结合FLT3受体，从而阻断该信号通路。

图1  FLT3信号通路抑制肿瘤细胞凋亡，刺激肿瘤细胞的增殖与分化。

AML新的治疗需求是极为迫切的。AML是一种侵袭性的癌症，主要在60岁以上的老年人群中发病，表现为失控的肥大细胞增殖和扩散。肥大细胞能导致器官损伤以及严重的瘙痒症状。AML并不是一种常见的癌症，但预后不良。据统计，在美国，AML只占癌症总数的1.3%，由于反复发作，患者生存期很短。即使按照美国临床肿瘤学协会的标准治疗方案，包括所谓的“7+3”形式，即7天的阿糖胞苷(cytarabine)+3天的道诺霉素(daunorubicin)；以及异种造血干细胞移植(HSCT)，AML患者5年存活率也只有27%。况且，由于年龄和健康状况的原因，很多老年患者难以坚持“7+3”的治疗方式。

事实上，Rydapt也只能带来适量的临床受益，在一项由717名患者参与的III期临床试验中，Rydapt+化疗组中，59%的患者最终接受了造血干细胞移植，而化疗组这一比例为55%；但Rydapt+化疗组的死亡风险较化疗组下降了23%，这也是Rydapt获批的关键支撑证据。与对照组的3.0个月生存期相比，Rydapt使生存期延长至8.2个月。Levis介绍道，从存活曲线来看，Rydapt的临床效益主要集中在治疗的早期阶段。

目前，Rydapt的作用机制并不完全清楚，除了靶向FLT3(也叫CD135)，它还作用于蛋白激酶C-a、VEGFR-2、c-KIT和血小板源生长因子(PDGFR)受体。如果编码这些激酶的基因发生突变，也可能导致AML。

另外，在临床试验中，Rydapt的疗效与FLT3的突变类型并无相关性。最常见的突变类型是ITD，它可以持续地激活FLT3，并导致预后不良；较少见的是FLT3激酶活性位点区(TKD)突变，在Rydapt的III期临床试验中，78%的患者是FLT3-ITD突变，28%的患者为FLT3-TKD突变。在ITD患者试验组，48%为低等位基因频率，30%为高等位基因频率。“有种假设认为，高等位基因频率更具危险性，Rydapt在这部分人群中会有更好的表现。”Daniel Weisdorf说道，他是明尼苏达大学(University of Minnesota)的药物学专家，但是这个假设在Rydapt这里并不成立，Rydapt对FLT3各种突变类型都有少许疗效。

对于AML这种基因异质性疾病，FLT3阳性突变只占AML整体的30%，也就是说，Rydapt或许只能为这30%的群体带来治疗收益。“AML不是单一的疾病，它是20多种疾病的总称。”Mark Levis说道，他是约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins)肿瘤研究中心的一位教授。AML的治疗仅靠那些FLT3抑制剂是远远不够的，更需要那些多种作用机理的小分子和生物药。表1列出了部分在研的AML新型药物。

表1  部分进入临床阶段的AML新型候选药物

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异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehychogenase 2, IDH2)突变是近年来在AML中发现的一种新的突变，可能参与白血病的发病过程。IDH2在正常核型的成人AML中发生率较高。不同亚型的IDH2突变对AML患者的临床特征及预后存在不同影响。目前，FDA宣布将受理新基生物和Agios的IDH2抑制剂enasidenib (曾用名AG-221)的上市申请，PDUFA日期为今年8月30日。Enasidenib申请适应症为IDH2变异复发、难治型AML。15%的AML患者有IDH2变异。在有209人参与的1/2期临床试验中，enasidenib 产生37%应答率，其中18%完全应答。

更具潜力和特异性的FLT3小分子抑制剂，比如第一三株式会社的Quizartinib，Astellas的Gilteritinib，Arog 的Crenolanib等，这些替尼类药物都处在III期临床阶段。Gilteritinib在FLT3 F691，即所谓的“看门人(gatekeeper)”突变上具有额外的优势，FLT3 F691突变与耐药性密切相关。

和许多癌症一样，AML缺少特异性抗原。目前，CD33成为一些在研单抗、双特异性抗体以及抗体-药物偶联物的靶点，最新的进展是吉妥单抗+奥唑米星，即Mylotarg(gemtuzumab+ozogamicin)进入Regulatory review阶段。Mylotarg由辉瑞开发，是一种抗体-药物偶联物，2000年被批准用于CD33阳性AML患者。后来，在一项III期临床中发现，Mylotarg没有疗效并且增加了致死风险，2010年Mylotarg被厂家召回，并撤销上市。戏剧性的是，后来对Mylotarg采用不同治疗策略的一些研究证实，Mylotarg可以起到一定的作用，目前厂家已向FDA和EMA重新提交了上市申请。另一个类似的项目是Seattle Genetics开发的vadastuximab+talirine，目前正进行III期临床研究。

AML在研药中，作用机理繁多，靶点各异，这在II期临床的药物中表现尤为明显。有艾伯维开发的Venclexta，一种BCL-2抑制剂；有辉瑞开发的Glasdegib，一种口服Smo抑制剂； 有吉利德科学开发的Entospletinib，一种口服脾酪氨酸激酶抑制剂；还有GlycoMimetics开发的GMI-1271，一种静脉注射E-选择素(E-selectin)拮抗剂等等。这些靶点各异的候选药物极大丰富了AML的治疗选择。

AML临床I期的候选药物以双特异性抗体为主，双特异性抗体有别于单克隆抗体，双抗能过同时与两个抗原表位结合。Merus的MCLA-117，一种靶向CD3和C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)的双特异性抗体；安进的AMG 330，靶向CD3和CD33的双特异性T细胞嵌合抗体；强生的JNJ-63709178，一种靶向CD3和CD123的人源化双特异性抗体等等。CD3、CD33和CD123成为开发的热点。

CD33在90%以上的急性髓系白血病患者都有表达。而在造血干细胞、成熟的粒细胞和其他组织也没有表达，因此CD33成为髓系白血病治疗的良好靶点。CD3分子通过盐桥与T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）相连,参与T细胞的信号转导，主要用于标记胸腺细胞、T淋巴细胞及T细胞淋巴瘤。CD123是未分化白血病干细胞的特异标志，在白血病干细胞中高度表达，以CD123为靶点，有可能成为选择性清除AML细胞的有前途的治疗策略。

很久以来，AML的标准的化疗方案一直采取阿糖胞苷(cytarabine)+道诺霉素(daunorubicin)的“7+3”治疗模式。Rydapt的上市打破了这种“平静”，它拉开了AML新靶点药物的上市的序幕，为AML的治疗提供更多的选择余地。但“攻克”AML的历程必定不会一帆风顺，比如，AML药物研究中还缺少合适的临床模型，AML患者中关键突变类型的认定也困难重重，选择适当的治疗方式也殊为不易。好消息是，随着液体活检技术的成熟，可以快速检测出AML患者的基因型，以此制定合理的治疗方案。总之，AML新药的陆续面世，将会给AML患者带来更多的希望。