20年了，镰状细胞病(SCD)新药研发终现“曙光”！

1949年，一位曾经两次获得诺贝尔奖金的美国著名化学家鲍林(Li.C.Pauling,1901-1994)，在美国的《科学》杂志上发表了题为《镰刀型细胞贫血症cc一种分子病》的研究报告。他在文章中写道：“在我们的研究开始之时，有证据表明(红细胞)镰变的过程可能是与红细胞内血红蛋白的状态和性质密切相关的”。

1956年，英格拉姆(Ingram)等人揭示出，SCD分子病理是β基因发生单一碱基突变，正常β基因第6个密码子GAA变为GTA，正常编码的谷氨酸变为缬氨酸，正常的血红蛋白(HbA)变为镰形细胞的血红蛋白(HbS)，红细胞由正常的圆饼状变为弯曲的镰刀状，如图1所示。镰状红细胞存在输氧功能缺陷，且容易破裂而造成血管堵塞，诱发严重贫血，甚至引起病人死亡。SCD是人类研究的首个分子遗传病，由此开创了疾病分子生物学。

图1  SCD病理图示

60年以来，SCD只有一种治疗性药物——羟基脲(Hydroxyurea)，其结构如图2所示。这是一种很老旧的化疗药物。羟基脲的作用机制并不完全清楚，它能降低血管阻塞危象(vaso-occlusive crises , VOCs)50%的发生率，VOCs是SCD典型的临床症状。羟基脲疗效显著，但会引起严重的毒副反应，有一定的致癌风险，其使用受到了限制。虽然SCD患者的预期寿命在不断增长，但中风、器官损伤以及SCD后期并发症却越来越普遍。SCD患者亟待新型治疗药物。

图2  羟基脲分子结构

SCD在全球影响数百万人，但主要分布在撒哈拉以南的非洲。据估测，美国SCD患者10万余人，且大部分是非裔美国人。因此，SCD作为一种罕见病，市场规模有限。新药投资严重不足，临床试验开展困难等因素使SCD新药研发严重滞后。

但这一局面正得到改观，孤儿药的利好政策正吸引越来越多的药企介入SCD药物开发中来，目前SCD研发管线中，有3个候选药物进入临床III期，5个候选药物进入临床II期，还有更多的药物在研发早期阶段，一些候选药物如表1所示。

表1  SCD药物研发管线

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2017年7月7日，Emmaus开发的口服药物pharmaceutical-grade l-glutamine(PGLG)获FDA批准上市，成为近20年来首个获批的SCD新药。PGLG通过强化NAD还原系统在红细胞内发挥抗氧化作用。

在Endari安全性和有效性的一项随机试验中，志愿者年龄在5-58岁之间，在接受临床试验前的1年里，经历了两次或更多次发病的镰状细胞病患者被优先招募。患者被随机分配到实验组或安慰剂组，治疗持续48周。试验组与对照组相比，就医次数更少(平均3次VS平均4次)，住院次数更少(平均2次VS平均3次)，住院天数更少(平均6.5天VS平均11天)，急性胸部综合征(occurrences of acute chest syndrome )出现的比例更小(平均8.6%VS平均23.1%)。

PGLG的一些早期竞争者大都来自大型制药集团的再利用项目，比如阿斯利康已获批用于抗血栓的Ticagrelor，目前正进行II期临床试验；由辉瑞开发的治疗阿尔茨海默病的PF-04447943，因缺乏疗效而搁浅，目前正转向SCD进行I期临床试验。

由辉瑞开发的Rivipansel是一种拟糖物，它能阻止损伤内皮细胞上的选择蛋白与白血球上受体进行结合，进而抑制大量增殖的白细胞粘附于发炎的微血管上。在一项由76名SCD患者参与的II期临床试验中，每12小时静脉注射Rivipansel一次，持续15次，实验结果表明，消除患者血管阻塞危象的时间缩短，并且减少了镇痛药的使用。辉瑞于2011年从GlycoMimetics手中得到Rivipansel的专利授权，目前正开展III期临床试验，预计2018年完成。

其它聚焦于SCD炎症方面的早期候选药物包括：Selexys Pharmaceuticals开发的SelG1，一种靶向选择蛋白的单克隆抗体；NKT Therapeutics开发的NKTT120，一种靶向天然杀伤性T细胞的单克隆抗体；还有Complexa开发的CXA-10，一种通过NF-κB 和NRF2来调节炎症信号通路的硝基脂肪酸。

另一个进入临床III期的候选药物是Mast Therapeutics依据生物物理学原理开发的Vepoloxamer，这是一种非离子型的共聚物，它中心是由聚醚构成的疏水结构，两侧是由聚醚构成的两条亲水性长链，药物像膏药一样贴附于创口。药物分子被认为能与损伤红细胞膜表面的疏水区域结合，阻挡与损伤红细胞其他细胞的粘合作用。Vepoloxamer的III期临床试验核心数据即将被公布。

与采用治标策略的在研药物不同，一些药物选择标本兼治的治疗策略。这一类药物包括Shire(夏尔)研发的目前处于II期临床的BAX-555，Global Blood Therapeutics研发的处于I期临床的GBT440等。这两个小分子药物都是通过增加镰状血红蛋白氧亲和力，来扭转镰状细胞发病的倾向。

另外，SCD治疗的一些前沿研究主要是胚胎血红蛋白(Fetal haemoglobin)和基因治疗(Gene editing)。胚胎血红蛋白能良好地抑制血红细胞镰状化过程，些微含量就能起到长期的治疗效果。该领域的关键靶点是BCL-11A，它是一种转录因子，能够抑制基因对胚胎血红蛋白的表达。BCL-11A抑制剂的开发正处于临床早期。基因治疗被视为解决SCD的根本途径，一种构想是，在体外用CRISPR-Cas9技术修饰SCD患者干细胞的缺陷基因，然后将这些改造过的干细胞回输入患者体内，但目前临床规模的应用还存在诸多困难。Bluebird Bio开展的一项I期临床试验中，用慢病毒载体携带β-血红蛋白基因，对4名患者进行治疗。经过6个月的治疗，首位患者体内产生了45%的β-血红蛋白，但中期结果显示，随后两名患者体内的载体表达水平相对较低。其它的基因治疗方式，也遇到载体低表达的问题，比如向患者体内转入胚胎血红蛋白基因，载体表达水平只有15-20%。

目前新兴治疗方式还存在诸多技术障碍，即便最终成功“突围”，广大的SCD患者还要面对高昂的费用问题。比如，据分析人士估计，新近上市的PGLG年度治疗费用在11000-18000美元之间。希望新型的SCD药物，在疗效显著的同时，能够惠及全球广大的SCD患者。