我们2017年1月2日推送了济南同路运营团队的的翻译文章（点击可跳转）【文献翻译】日本口服固体制剂生物等效性研究的监管考虑（第一部分）
大家可以到中国食品药品检定研究院下载日本《仿制药生物等效性试验指导原则2012版本》，下载链接http://www.nicpbp.org.cn/fzy/CL0626/4398.html?from=singlemessage对应着看第一部分内容。
今天我们继续推送第二部分：日本，美国和欧盟BE研究的比较。大家久等了！
日本，美国和欧盟BE研究的比较
一般事项
表3列出了IR制剂BE研究在日本、美国和欧盟各国的比较。BE研究的设计是相似的，采用随机、2周期、2序列、2治疗组、单剂量交叉设计研究。一般来说，美国的指导原则是从健康志愿者中选择具有特定年龄、性别、种族的受试者参加BE。给药时，美国指导原则规定用240ml水，欧盟指南规定的标准体积为至少150ml。总的来说，BE研究在日本、美国和欧盟指南中均规定以单次给药的最高剂量进行。不过，在欧盟，由于饱和吸收导致AUC的增加比例小于剂量增加，使PK显示出非线性特征情况下，BE研究应该在最高和最低剂量下进行。对于BE的可接受范围，仿制品和原研药90％置信区间比值必须在80.00％-125.00％之间。
对比项 |
日本 |
美国 |
欧盟 |
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研究设计 |
单剂量、交叉设计 |
2周期、2序列、2治疗组、单剂量交叉设计 |
随机、2周期、2序列、单剂量交叉设计 |
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受试者 |
健康成年志愿者[20名或更多（每组10名受试者）] |
健康志愿者，考虑到年龄，性别和种族。如果药物主要用于老年人，建议申请人尽可能纳入60岁或以上的受试者。 |
健康志愿者（不低于12名） |
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给药方式 |
100-200ml水（通常150ml） 通常空腹 最高剂量 |
240ml水 建议空腹和餐后 最高市售剂量 |
至少150ml水 一般空腹 最高剂量（非线性和可饱和吸收的情况下，最高、最低剂量） |
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采样时间 |
AUC0-t 超过AUC0-∞的80% 至少7个，包括时间零点，Cmax前一个点， Cmax附近两个点和消除期的三个点。 |
12–18 个取样点 取样时间持续3个药物终末半衰期以上 |
AUC0-t至少覆盖80%的AUC0-∞ 在消除阶段至少3-4个采样点 |
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可接受限度 |
AUC0-t、Cmax 90％置信区间比值：80％-125％ 如不在上述范围内，如满足以下三个条件，仿制品依然等效: 1)初次试验的样本量不小于20（每组），或 初次试验和增加受试者试验的合并样本量不小于30 2) GMR在90–111%之间 3)在所有测试条件下，仿制药和原研药的溶出速率相似 |
AUC0-t, AUC0-∞, Cmax 90％置信区间比值 一般药物：80.00%–125.00% 窄治疗窗药物 个体内变异<10%:窄于90.00%–111.11% 个体内变异≥10%:宽于90.00%–111.11% 限度80.00%–125.00% 高变异药物(AUC和Cmax) 个体内变异CV<30%： 80.00%–125.00% 个体内变异CV≥30%：宽于80.00%–125.00% GMR在80.00-125.00%之间 |
AUC0-t、Cmax 90％置信区间比值 一般药物：80.00%–125.00% 窄治疗窗药物：90.00%–111.11% 高变异药物 AUC：80.00%–125.00% Cmax
个体内变异≥50%：限度69.84%–143.19% GMR在80.00-125.00%之间 |
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基于BCS的等效豁免 |
未采用 |
Ⅰ类和Ⅲ类 溶解性 pH : 1-6.8 溶液体积：≤250ml 检查剂量：最高规格 渗透性 体内数据：可接受 体外数据：可接受 体内高渗透性≥85% 溶出试验 溶液体积：≤500 ml Ⅰ类：15分钟内≥85%或 30分钟内≥85%，f2 ≥50 Ⅲ类：15分钟内≥85% |
Ⅰ类和Ⅲ类 溶解性 pH：1-6.8 溶液体积：250ml 检查剂量：最高单次剂量 渗透性 体内数据：可接受 体外数据：不接受 体内高渗透性≥85% 溶出试验 溶液体积：≤900 ml Ⅰ类：15分钟内≥85% 或30分钟内≥85%，f2 ≥50 Ⅲ类：15分钟内≥85% |
图3. IR制剂在日本、美国和欧盟的生物等效性研究设计对比
空腹和餐后的BE研究
美国指导建议对IR药物产品进行空腹和餐后研究，除非参比制剂药物说明书的用法用量部分规定该药品仅可空腹服用（图4）。而欧盟指南中规定BE研究通常在禁食条件下进行，除非药品的SPC（产品特征性概要）推荐仅在餐后服用。此外，欧盟指南规定，对于具有特殊制剂特性的IR药品（如：微乳剂、固体分散体）进行空腹和餐后的BE研究是必须的，除非产品规定仅在空腹或餐后服用。在日本指南中，DR制剂和IR制剂相同，BE研究通常在禁食条件下进行；而对于ER制剂，建议进行空腹和餐后的BE研究。另一方面，在美国和欧盟指南中，对于DR和ER制剂，建议同时进行空腹和餐后的BE研究。
日本 |
美国 |
欧盟 |
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内标签 |
RLD |
Spc |
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用法用量 | |||||||||
不明确餐前餐后 |
明确餐前 |
明确餐后 |
不明确餐前餐后 |
明确餐前 |
明确餐后 |
不明确餐前餐后 |
明确餐前 |
明确餐后 |
|
IR | |||||||||
空腹状态 |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
× |
餐后状态 |
× |
× |
× |
○* |
× |
○* |
× |
× |
○ |
DR | |||||||||
空腹状态 |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
餐后状态 |
× |
× |
× |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
ER | |||||||||
空腹状态 |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
餐后状态 |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
图4.日本、美国和欧盟之间的空腹和餐后生物等效性研究的对比。
○ 必须提供的数据
× 不必要提供的数据
* 当仿制品和参比制剂快速溶解，溶出曲线相似，并且含有高溶、高渗药物（BCS I类）时，可以仅做空腹BE研究
对于窄治疗窗药物的BE接受范围
最近，美国公开的窄治疗窗药物（NTID）的BE评价方法为使用参比制剂校正的平均生物等效性（RSABE）方法，根据参比制剂的个体内变异性缩放BE限值。接受范围取决于受试者内变异性，限值最大为80.00％-125.00％。在欧盟，NTID药物90％置信区间比值的可接受范围缩至90.00％-111.11％。然而，NTID的定义标准尚不明确，须根据临床具体情况具体分析。另一方面，日本指南目前尚未对NTID药物规定BE接受范围，但日本和美国已经公布了NTID产品列表。在日本指南中，NTID被定义为“最小中毒血药浓度小于最小治疗血药浓度的2倍的药物，以及以特定药物治疗控制费作为治疗费用的药物”。
高变异药物的BE可接受范围
高变异药物（HVD）定义为个体内变异系数> 30％的药物。HVD的BE由于其高变异性，具有挑战性；研究中需要招募大量受试者以提供足够的统计数据。欧盟仅对Cmax采用RSABE法，且参比制剂至少给药两次以确定研究中的个体内变异性。基于参比制剂受试者的个体内变异性，Cmax的可接受范围被缩放，最大扩展69.84％-143.19％。另外，美国接受使用RSABE方法评价AUC和Cmax。当受试者体内变异性> 50％时，美国和欧盟的接受范围有所不同，美国限度随变异性可持续扩大，而欧盟有最大值，为69.84％-143.19％。此外，HVD在美国和欧盟要求相同，GMR（药代动力学参数的几何均数比值）点估计应在80.00％-125.00％之内。日本指南采用了不同的方法，使HVD产品的GMR在90％-111％内。
基于生物药剂学分类系统（BCS）的生物豁免
Amidon等人根据药物的溶解度和渗透性，将药物BCS分为4类。结合药物的溶出，BCS考虑了IR制剂中控制药物吸收速率和程度的3个主要因素（溶出、溶解度、渗透性）。该工具在仿制药开发过程中用于豁免BE研究，称为基于BCS的生物豁免。目前，美国和欧盟在考虑允许BCS I类和III类药物生物豁免，但美国和欧盟存在某些方面的分歧（例如，体外渗透性方法的接受，溶出介质体积等）。目前日本没有实施BCS和基于BCS的生物豁免。另外，由卫生、劳动和福利部支持下成立的一个专业组， 2014年调研了日本BE指南的发展方向。其中一个主要议题是修改日本指南，纳入外国BE指南中广泛接受的概念，例如基于BCS的生物豁免。这个小组的目的不是修订准则，而是了解别国政策并评估其在日本的适用性。我们的研究组建议， IR制剂BCSI类和III类药物可基于BCS给予生物豁免。我们的研究组评估了基于BCS的生物豁免在日本的适用性，为今后在指南研究会议上关于这个问题的讨论提供坚实的论据。
改良释放制剂的BE研究
图5显示了日本、美国和欧盟改良释放（MR）制剂的BE研究对比。在欧盟指南中，MR药物产品主要分为DR、ER和多相释放药物3种产品。对于MR药物产品，建议进行空腹和餐后BE研究。此外，对于ER制剂，欧盟要求对最高剂量的单剂量给药研究进行蓄积研究。因此，如已有证据表明首剂给药后，在仿制品和参比制剂中平均AUC0-t均达不到AUC0-∞的90％，则需进行多剂量BE研究（累积研究）。在多剂量研究中，应当使用AUC0-t，ss、Cmax，ss和Ct，ss作为BE评价参数，另一方面，在没有蓄积的情况下，欧盟在单剂量研究中除了AUC0-t，AUC0-∞和Cmax外，还需要计算局部AUCs（例如，早期和终末期的局部AUCs）。多相释放药物应评估药物的蓄积，如果有蓄积，需要多剂量研究。此外，与ER制剂不同，多相释放药物无论在单剂量研究中有无蓄积，在所有临床试验需要评估Cmax和局部AUCs。美国建议对DR和ER制剂进行空腹和餐后BE研究，并采用相同的实验设计和可接受标准。此外，对于多相释放药物，美国公布了唑吡旦和盐酸哌甲酯的指导草案，美国也在单剂量研究中采用局部AUCs。
日本 |
美国 |
欧盟 |
|
DR |
设计：单剂量、空腹 指标：AUC0-t和 Cmax 接受标准：90% 置信区间80%–125% 如不在上述范围 GMRs : 90–111%(和IR药物条件相同) |
设计：单剂量、空腹和餐后 指标：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax 接受标准：90% 置信区间80%–125% 高变异药物的AUC和Cmax接受标准可扩大范围 |
设计：单剂量、空腹和餐后 指标：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax 接受标准：90% 置信区间80%–125% 高变异药物的Cmax接受标准可扩大范围 |
ER |
设计：单剂量、空腹和餐后 指标：AUC0-t和 Cmax 接受标准：90% 置信区间80%–125% 如不在上述范围 GMRs : 90–111%（与IR药物产品相比，溶出实验的可接受标准更窄：原研药和仿制药的溶出速率在所有测试条件下相等） |
设计：单剂量、空腹和餐后 指标：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax 接受标准：90% 置信区间80%–125% 高变异药物的AUC和Cmax接受标准可扩大范围 |
有蓄积 设计：单剂量、空腹和餐后 多剂量研究 指标：单剂量: AUC0-t, AUC0-∞, and Cmax 多剂量: AUC0-τ,ss, Cmax,ss, and Cτ,ss 接受标准：80.00%–125.00% 单剂量 高变异药物的Cmax接受标准可扩大范围 多剂量 高变异药物的Cmax,ss、Cτ,ss接受标准可扩大范围 无蓄积 设计：单剂量、空腹和餐后 指标：AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, 局部AUCs 接受标准：80.00%–125.00% 高变异药物的Cmax、局部AUCs接受标准可扩大范围 |
MR（多相释放药物） |
未标明 |
设计：单剂量、空腹和餐后 唑吡坦指南 指标 空腹：AUC0-1.5, AUC1.5-t, AUC0-∞, Cmax 餐后：AUC0-t, AUC0-∞, Cmax 盐酸哌甲酯指南草案 指标 空腹：AUC0-3, AUC3-7, AUC7-12, AUC0-∞, Cmax 餐后：AUC0-4, AUC4-8, AUC8-12, AUC0-∞, Cmax 接受标准：80.00%–125.00% |
设计：单剂量、空腹和餐后 多剂量研究 (防止蓄积) 参数 单剂量：AUC0-t, AUC0-∞, Cmax,局部AUCs 多剂量：AUC0-τ,ss, Cmax,ss, and Cτ,ss 接受标准: 80.00%–125.00% 单剂量 高变异药物的Cmax、局部AUCs接受标准可扩大范围 多剂量 高变异药物的Cmax,ss、Cτ,ss接受标准可扩大范围 |
图5：特殊释放制剂在日本、美国和欧盟BE设计的对比
结论
在本文中，我们介绍了日本的口服固体制剂BE研究指南，用于原研品和仿制药的相似性和等效性评价的溶出试验，并讨论了日本、美国和欧盟之间的一些相似点和差异。日本已经采取与美国、欧盟类似的标准，AUC0-t、Cmax原研品和仿制药之间的GMR90％置信区间比值需要在80％-125％的可接受范围内。
_ 考虑BE研究关于进食和空腹状态的要求
_考虑PK非线性药物的剂量规格选择
_ 考虑窄治疗窗药物的BE评估方法
_ 考虑多相释放制剂的BE评价方法
PMDA仿制药评价办公室将积极推动日本BE评价方法和要求的进一步发展，我们希望这篇文章有助于阐明支持日本仿制药批准的BE研究要求。
References参考文献
1. FDA. Draft Guidance for Industry,Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted underan ANDA; 2013
Available at: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm377465.pdf#search¼'GuidancetfortIndustrytBioavailabilitytandtBioequivalencetStudiestfortOrallytAdministeredtDrugtProducts'.
Accessed December 16, 2015.
2. EMA. Guideline on the Investigation ofBioequivalence; 2010.
Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf.
Accessed December 16, 2015.
3. FDA. Product-specific Recommendations forGeneric Drug Development; 2016.
Available at: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm075207.htm.
Accessed April 24, 2016.
4. MHLW. Guideline for Bioequivalence Studiesof Generic Products; 2012.
Available at: http://www.nihs.go.jp/drug/be-guide(e)/Generic/GL-E_120229_BE.pdf.
Accessed December 16, 2015.
5. Kuribayashi R, Matsuhama M, Mikami K. Regulation of generic drugs in Japan:the current situation and future prospects. AAPS J. 2015;17(5):1312-
1316.
6. FDA. Guidance for Industry, Food-effectBioavailability and Fed BioequivalenceStudies; 2002.
Available at: http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM126833.pdf#search¼'FDAtFoodtbioequivalence'.
Accessed
March 17, 2016.
7. Endrenyi L, Tothfalusi L. Determination of bioequivalence for drugs withnarrowtherapeutic index: reduction of the regulatory burden. J Pharm PharmSci.2013;16(5):676-682.
8. Yu LX, Jiang W, Zhang X, et al. Novel bioequivalence approach for narrow therapeuticindex drugs. Clin Pharm Ther. 2015;97(3):286-291.
9. FDA. Draft Guidance on Tacrolimus; 2009.Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UC
M181006.pdf.
Accessed March 17, 2016.
10. FDA. Draft Guidance on Warfarin Sodium;2012.
Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM201283.pdf.
Accessed March 17, 2016.
11. FDA. Draft Guidance on LevothyroxineSodium; 2014.
Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM428208.pdf.
Accessed March 17, 2016.
12. FDA. Guidance for Industry, Scale-up andPostapproval Changes: Chemistry,Manufacturing, and Controls, In VitroDissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation; 1995.
Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM070636.pdf#search¼'ScaleUptandtPostApprovaltChangestfortIntermediatetReleasetProducts'. Accessed December 16, 2015.
13. MHLW. Guideline for BioequivalenceStudies for Different Strengths of Oral Solid Dosage Forms; 2012.
Available at: http://www.nihs.go.jp/drug/be-guide(e)/strength/GL-E_120229_ganryo.pdf.
Accessed July 27, 2015.
14. MHLW. Guideline for BioequivalenceStudies for Different Strengths of Oral Solid Dosage Forms Guideline forBioequivalence Studies for Formulation Changes of Oral Solid Dosage FormsQ&A; 2012.
Available at: http://www.nihs.go.jp/drug/be-guide(e)/strength/QA-E_120229_ganryo.pdf.
Accessed December 16, 2015.
15. Karalis V, Symillides M, Macheras P. Bioequivalence of highly variabledrugs: a comparison of the newly proposed regulatory approaches by FDA and EMA.PharmRes. 2012;29(4):1066-1077.
16. Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for abiopharmaceuticdrug classification: the correlation of in vitro drugproductdissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995;12(3):413-420.
17. FDA. Draft Guidance for Industry, Waiverof in Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-releaseSolid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System;2015.
Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm070246.pdf#search¼'FDA%2CtBCS'.
Accessed March 17, 2016.
18. EMA. Guideline on the Pharmacokinetic andClinical Evaluation of Modified Release Dosage Forms; 2014.
Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/11/WC500177884.pdf#search¼'EMAt%2CtMR%2Cbioequivalence'.
Accessed March 17, 2016.
19. FDA. Guidance on Zolpidem; 2011.
Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UC
M175029.pdf.
Accessed March 18, 2016.
20. FDA. Draft Guidance on MethylphenidateHydrochloride; 2014.
Available at:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM320007.pdf.
Accessed March 18, 2016.
收稿2016年1月8日
修订2016年4月24日
接受2016年5月25日
发布2016年6月30日
附：英汉对照翻译。
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