医疗器械临床试验方案设计的统计学考虑 ——泰格捷通临床评估中心统计部总监单彬

会上，单彬从开发策略对方案设计的影响、误差产生和控制、对照组选择、检验类型、受试者选择、主要指标选择、样本量估计以及预试验作用等八个方面进行阐述。

单彬对临床开发流程介绍说，开发策略和产品特点共同产生临床研究方向，研究方向又决定了方案设计的受试对象、指标选择、效果构成、检验类型、对照选择等五个方面，此后执行研究产生研究结果，最后对研究结果进行统计学分析为后续的工作提供支持。通过科学的设计，在特定的人群/样本中获得研究产品的无偏估计，以说明研究产品用于目标人群/样本的临床相关问题，评价研究产品用于临床的安全性和有效性，这是医疗器械临床试验的根本所在。

对于误差产生和控制，单彬总结说，临床试验方案设计过程中必然存在不可控的随机误差和系统误差（即偏倚）。其中，偏倚主要通过随机化和盲法来减少或消除，倘若偏倚一旦产生，将干扰疗效和安全性评价，影响临床试验结论的准确性。单纯增加样本量，不一定能解决偏倚或研究设计方面的缺陷，将随机化和盲法相结合能更好地控制偏倚。将受试者以某一概率和事先无法预测分组结果的方式分配到某个处理组(也即是随机化)，可以很大程度上提高组间基线的可比性，使结果差别由处理方案不同导致。当临床试验无法采用随机的方法时，可能会引入大小和方向不明的偏倚，导致研究证据水平下降。开放性研究中,有可能会发生主观选择受试者、主观评定指标（如量表、症状、受试者自评）评价不准确等风险，为了避免这些风险，控制研究中的偏倚产生，减少或避免对处理措施的了解有意、无意地影响参与各方的行为与决策,最佳方式是设盲，首先考虑双盲，单盲次之。

对照组选择方面，单彬介绍到，治疗的整体效果是“处理因素”和“非处理因素“的总和，一般同期对照比非同期对照偏倚小。对照有多种类型，主要包括无处理对照、安慰剂对照、阳性对照、自身对照等,有时因伦理等原因很难实施对照（可采用国际公认的标准）。另外，在三种类型（等效性、优效性、非劣性）的检验中，可以通过计算90%、95%置信区间（CI）等方法来判断研究假设是否成立。

随后，单彬介绍了受试者选择的一些基本原则,并以体外诊断试剂受试者选择为例进行了说明。在病例组中,通过“金标准”确定目标疾病，包括症状的典型性与非典型性、不同病程、不同病情、不同性别、不同年龄的病例，以反映该病的全部特征；而在对照组是通过“金标准”确认或临床证实无该病患者或正常人，包括无该病及易于本病混淆的病例。在体外诊断试剂的研究中,常存在阳性样本不足、不同机构病例分布不均匀、对照组可比性差缺少需鉴别诊断的病例、缺少预期使用的人群等问题。

最后，单彬总结到，预试验在临床医疗器械临床试验方案设计中扮演着重要角色，体现在对临床试验进行初步可行性探索、深入了解产品临床特征后可及时修正开发策略、控制研究风险以确保临床试验的有效性及安全性、以及指导后续研究设计等方面。