百日咳是由百日咳鲍特菌引起的一种严重急性呼吸道传染病，20世纪初婴儿患者病死率高达10%。1974年全球实施扩大免疫计划以来，世界范围内的百日咳得到有效控制。近年来，在世界范围内，百日咳的流行有上升的趋势，甚至发生局部暴发，即出现了"百日咳再现" ，其流行病学特征出现新的变化，对公共健康产生了巨大冲击。
百日咳再现的原因
全球百日咳疫苗接种率已超过80%的状况下出现百日咳的再现，相关可能原因如下：
1．百日咳疫苗的免疫保护效果维持时间不够长。天津市2010年共采集608份健康人群血标本，百日咳IgG中和抗体平均阳性率4～6岁组最低(20%)，41～50岁组最高(75%)，健康人群抗体阳性率在接种百日咳成分疫苗(pertussis containing vaccine，PCV)后抗体水平递减，至4～12岁时最低，之后随年龄增长呈逐渐升高的趋势。
全细胞疫苗的保护时间长于无细胞疫苗，白喉-破伤风-全细胞百日咳联合疫苗(DTwP)接种后的保护力为4～12年，白喉-破伤风-无细胞百日咳联合疫苗(DTaP)接种后的保护力为6年左右。
2．DPT疫苗免疫剂次不够也是发病率升高的原因之一。6～23月龄婴幼儿接种3针百白破疫苗后，其有效率可达到91.7%，只接种1针疫苗有效率只能达到46%。未接种疫苗或未完全免疫的儿童是百日咳的易感人群。有研究发现在百日咳患者中，有13.3%百日咳鲍特菌检测阳性者未接种过百日咳疫苗；甚至有学者发现，在迁延性咳嗽且百日咳鲍特菌PCR阳性的患儿中，约有80%患儿未接种疫苗。
3．青少年及成人感染增加，百日咳临床表现不典型，不能得到诊断及使用抗菌药物，排菌时间长。
4．担心疫苗相关的不良反应(发热、局部红肿、局部无菌性脓肿等)。有报道表明，疫苗不良反应的威胁可能会减少疫苗的覆盖率。
5．百日咳菌株基因变异：Mooi等发现1989—2004年期间荷兰百日咳流行株的百日咳毒素基因启动子区域发生变异，2004年100%分离株均为变异株，该变异使百日咳毒素分泌增加，可能是导致疫苗效力降低和(或)加快疫苗诱导的免疫力下降的原因。Schmidtke等对美国1935—2009年的661例分离株进行遗传学分析，美国百日咳再现与菌群百日咳毒素基因ptxP3基因无关，与菌毛基因fim3B有关，推测fim3B基因上的变异可能影响编码蛋白的功能、细菌的存活、细菌的黏附功能等。
临床表现不典型
百日咳临床表现轻重不一。典型临床表现以阵发性痉挛性咳嗽，咳嗽终末伴有鸡鸣样吸气性吼声和外周血淋巴细胞增多为特征。由于病程可长达2～3个月，故名"百日咳" 。典型百日咳分卡他期(1～2周)、发作期(2～6周)和恢复期(2～3周)。
新生儿及小于3月龄的婴儿，常无典型痉咳，多表现为咳嗽数声后屏气发作、呼吸暂停、面色发绀，易发生窒息和惊厥，并发症多。
247例百日咳患儿回顾性研究显示：≤3月龄组易并发重症肺炎、呼吸衰竭、肺实变、百日咳脑病等严重并发症。
6岁以上儿童及年长儿症状较轻，多表现阵发性咳嗽，无咳嗽后紫绀及呼吸暂停，白细胞总数亦未见升高，且半数以上百日咳患儿仅表现为间歇性咳嗽，而无典型的痉挛样咳嗽及伴发症状及体征。
已经接受过百日咳疫苗的患者，感染百日咳鲍特菌后临床表现较轻。Yaari等对95例已接种百日咳疫苗的儿童、青少年及成人的患者分析显示，多数表现为迁延性或慢性咳嗽，病情较轻，仅6例呈典型的痉咳，但很少有咳后呕吐和缺氧。卡他期使用抗菌药物的患儿临床表现相对较轻。
较多研究显示百日咳鲍特菌是迁延性或慢性咳嗽的重要原因。杨永弘2002年在北京儿童医院住院的慢性咳嗽患儿中分离出百日咳鲍特菌；我国迁延性咳嗽儿童血清学调查的多中心研究显示，百日咳鲍特菌在6～18岁患有迁延性咳嗽的儿童及青少年中总感染率为11.3%。近年来，PCR应用于呼吸道分泌物百日咳鲍特菌核酸检测，其更准确地反映百日咳鲍特菌感染率。土耳其101例7～18岁迁延性咳嗽患儿中，20例(19.8%)百日咳鲍特菌PCR阳性。巴西192例10岁以上的青少年及成人(平均年龄为40.7岁)迁延性咳嗽患者中，192例中10例百日咳鲍特菌PCR阳性。
临床表现不典型，易出现漏诊，不能及时治疗和隔离患者，为百日咳防控提出了挑战。所以临床医生应高度重视不典型百日咳临床表现。
百日咳实验室诊断的缺陷
由于百日咳临床表现不典型，实验室诊断有重要意义。而经典的实验室诊断方法包括血清学检查和细菌培养的敏感性和(或)特异性不高。
1 血清学检查：
人感染百日咳后一系列抗体的浓度都会升高，如丝状血凝素(FHA)、百日咳黏附素(PRN)、菌毛、百日咳毒素(PT)等，但前3者升高也可由鲍特菌属其他菌种感染引起，如支气管败血症鲍特菌和霍氏鲍特菌。PT由鲍特菌属产生，且仅在百日咳鲍特菌中表达，特异性很高。世界卫生组织(WHO)百日咳实验室诊断标准是测定急性期和恢复期血清百日咳毒素PT-IgG抗体水平，恢复期血清抗体较急性期增高4倍可诊断，但两次血清临床上常常不易获得。PT-IgM可作为百日咳的近期感染指标，在未接种百日咳疫苗的患儿中敏感性及特异性较高，但对于已接种过百日咳疫苗的青少年及成人患者，阳性率低。
近年来单份血清PT-IgG检测引起了关注。在百日咳自然感染后，有82%的感染者在4～6个月之后PT-IgG会衰减到检测临界值之下，特异度可高达99%，因此单份血清PT-IgG水平高常作为百日咳急性期自然感染的标志。
采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测单份血清PT-IgG，因其方法简单、特异度高、重复性好，无需特殊仪器，已经在多个国家广泛用于百日咳临床诊断和流行病学研究，WHO推荐在社区青少年和成人群体(至少在3年内未接种过疫苗)的监测中，作为实验室确诊的依据。但是已报道的PT-IgG检测的诊断阈值差异很大，同时与细菌培养和PCR检测方法相比，该检测方法的灵敏度只有20%～90%。商品化的试剂盒也需进一步改进和标准化。所以血清学检查对百日咳的辅助诊断意义有限。
2 细菌培养：
细菌培养是确诊的标准实验室方法，特异性高，还可获得菌株进行药敏试验。既往采用巧克力培养基，咳碟法收集标本，但阳性率很低。目前采用改良培养基，鼻咽部拭子取标本，阳性率有所提高，但敏感度仅为15%，特异度达100%。阳性率还受已使用抗生素、在病程较晚取样、保存运送条件不当等因素影响。所以应在疾病的早期取样并及时接种，以提高阳性率。目前该方法尚未在我国医院广泛开展。
3 百日咳鲍特菌核酸检查：
PCR检测百日咳鲍特菌核酸特异度及敏感度较高，分别为94%、97%。已用于临床，明显的提高了百日咳的诊断率。2000年已被WHO认可为确诊病例的实验室检查之一。但在我国基层医院开展少。
治疗中应关注抗菌药物的选择
应尽早应用抗菌药物，卡他期应用可缩短病程。在痉咳期应用则不能缩短病程，但可缩短传染期，从而切断传播链，否则传染期可持续数周。大环内酯类是最常用的抗菌药物，如阿奇霉素、红霉素或克拉霉素，疗效与用药早晚有关。红霉素曾是治疗百日咳的一线用药，但新生儿应避免应用，因可出现肥厚性幽门狭窄、Q-T间期延长和室性心律失常等不良反应。新生儿可选用阿奇霉素，也可选用红霉素。1月龄以上可选用阿奇霉素、克拉霉素及红霉素。对大环内酯类药物过敏、不能耐受或耐药者，可选用复方磺胺甲唑-甲氧苄啶(SMZ-TMP)，但禁用小于2月龄的婴儿。
应密切关注我国百日咳鲍特菌的耐药状况。Wilson等对美国1968—2001年1 030例临床分离株的红霉素耐药研究，仅发现5株耐药株。Yang等对我国北方20世纪70年代、2000—2008年、2013年5月—2014年9月的124株百日咳鲍特菌耐药性分析，显示所有菌株对左氧氟沙星、SMZ-TMP和四环素敏感，20世纪70年代和2000—2008年的菌株对大环内酯类药物敏感，而91.9%的2013—2014年分离株对大环内酯类抗菌药物高度耐药。提示我国百日咳鲍特菌对大环内酯类耐药率高，临床应高度重视。由于临床上细菌分离困难而无法进行药敏试验，仍使用大环内酯类抗菌药物。应推广改良的培养方法，获得菌株，进行多中心的研究了解我国百日咳鲍特菌耐药的准确数据，以指导临床用药。
本文来源：选自《中华儿科杂志》, 2017,55(08): 564-567.
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