我们生活中有这样一类人群，他们可能不小心一个小擦伤就血流不止，一次摔跤导致关节疼痛甚至坏死，无预兆就出现消化道出血或者尿血，这类人常被称为“玻璃人”。其实现实中很多“玻璃人”都是血友病患者，这种疾病基本属于X连锁隐性基因缺陷病，血友病患者因为不同程度缺乏某种凝血因子或活性不足而导致凝血功能障碍。
中国罕见病发展中心（CORD）于2016年发布的《中国罕见病参考名录》,将血友病与另外146种疾病列入中国罕见病名录。根据1986-1989 年国内大样本流调结果，我国血友病的患病率为2.73/100,000人口，鉴于当时的医疗检测条件，实际中国血友病患病率应该更高，血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）提到在男性人群中血友病的发病率约为万分之2.4。
血友病根据因子缺乏的类型主要分为血友病A（甲型血友病，缺乏凝血因子Ⅷ）和血友病B（乙型血友病，缺乏凝血因子Ⅸ），其中血友病A占80%~85%，血友病B占15%~20%，血友病A和血友病B均是X连锁缺陷。除此之外，临床还存在罕见的由常染色体隐性缺陷导致的血友病C。根据病情的不同，血友病A和血友病B都可分为轻型、中间型和重型。轻型患者一般不需常规治疗，但中间型或者重型患者往往小的伤口就会出现大出血，并且关节等部位可能出现自发性出血。
根据2017版血友病专家共识，包括去氨加压素、氨甲环酸和6-氨基已酸等产品都可用于血友病的治疗，不过最为重要的依然是凝血因子替代治疗。
产生多个“重磅炸弹”
20世纪60年代起，来源于健康人血浆并经病毒灭活的较为纯化的凝血因子（包括人凝血因子Ⅷ、凝血酶原复合物和人凝血因子Ⅸ制剂）逐步取代血浆冷沉淀，临床用于血友病的替代治疗。目前多数血制品生产企业都能供应人凝血因子Ⅷ和凝血酶原复合物，部分企业也能生产高纯度的人凝血因子Ⅸ制剂。不过，尽管血源凝血因子产品目前几乎已不会导致传播病毒感染，但由于来源于人血，故依然不能完全规避病毒风险。此外献浆在很多国家依然存在一些障碍，凝血因子在血浆中的含量极其有限，血浆供应不足也导致血源凝血因子不足。
相比于来源于人血的凝血因子，来自基因工程的重组凝血因子无疑在产品来源和病毒风险性方面具有显著的优势。1992年，百特的Recombinate作为第一个获得FDA批准的重组凝血因子Ⅷ（rFⅧ）在美国上市。不过作为第一代药物，Recombinate还很不成熟，尤其是比活太低且制备过程中需要加入人血白蛋白。随后，Shire的Advate、拜耳的Kovaltry、奥克特珐玛的Nuwiq和辉瑞的Xyntha等新一代产品陆续上市，成为市场主流。
在重组凝血因子Ⅸ（rFⅨ）方面，目前获批的品种有限，在2013年前辉瑞的Benefix是唯一获批的重组凝血因子Ⅸ，但近几年多个产品获批，包括Shire、Bioverativ、诺和诺德、贝林和Aptevo的品种。
尽管患者有限，但由于需要长期治疗且费用高昂，使得目前全球血友病用药市场总额已经超过100亿美元，其中重组凝血因子产品NovoSeven、Kovaltry、Advate和部分血源凝血因子都已达到重磅炸弹级别行列，然而国内血友病用药市场规模还非常有限。
政策给力，高速增长可期
中国的血友病诊疗率远低于欧美，作为一种严重遗传病，血友病在全球普遍采用登记管理方式，不过与欧美普遍血友病登记人数占总人数的10/100,000以上不同，中国登记血友病人数仅为总人数的0.8/100,000，由于血友病人种间患病率并无较大差异，故相比于欧美，中国血友病患者的诊疗率尚不及10%。
中国血友病患者不仅诊疗率低，人均用量也极低。欧美血友病治疗对于儿童患者以及成人重症患者都普遍采用预防治疗，每周通过注射2～4次凝血因子进行替代预防，而中国预防治疗仅仅在部分发达地区用于部分儿童患者。
为此，最新的2017版中国血友病专家共识强调：“随着医疗保险和药品供应等条件的改善，我国已经具备在血友病患者中开展预防治疗的各种条件。建议积极开展预防治疗，以便降低我国血友病患者的致残率，提高生活质量。”
目前国内市场血友病用药主要包括针对血友病A的血源和重组凝血因子Ⅷ，针对血友病B的凝血酶原复合物（PCC）及rFⅨ，以及针对抑制物的PCC及rFⅦa。
根据2016年中国血液制品批签发数据统计报告，2016 年国产凝血因子（均为血源凝血因子）一共供应市场98.86 万瓶（按200IU/瓶测算，下同），进口凝血因子（均为重组）68.59 万瓶，PCC68.67万瓶，按产品中标价测算，市场规模约为15亿元。尽管2016年市场规模较2015年增加超过20%，但对比欧美，中国血友病还有未来巨大的市场潜力亟待开发。
随着国家对医疗投入的增加和对于罕见病的日益重视，目前部分发达地区已经逐步将血友病预防治疗（特别是儿童人群血友病预防）纳入当地慢病管理中，2017版医保调整特别关注了血友病人群的需求。2017版医保调整增加rFⅨ作为医保乙类产品，并降低对rFⅧ的医保使用限制。而在最新结束的医保药品价格谈判中，rFⅦa作为36个品种中降幅最低的品种以不到10%的降价幅度进入医保，使得目前国内血友病替代治疗的5个药物全部被纳入国家医保目录，此外一系列血友病在研药物都被国家药监部门列入加快审评药品目录。以上调整显示出国家对血友病的重视以及对该病患者的关怀。对于血友病的重视和政策实施，使得我们相信未来很长一段时间，中国的血友病用药市场都将保持一个快速增长的态势。
一大拨突破性重磅新药与最新研发进展
不过，在血友病用药市场这个领域，最大的亮点并非中国巨大的市场增长空间，而在于后续研发线上一大拨突破性重磅新药储备。
尽管目前上市的血源或重组凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ已经非常丰富，部分发达国家凝血因子供给已能满足临床应用，但凝血因子替代疗法依然存在一些不足，主要包括较高的抑制物问题、注射频次高和静脉注射依从性低等问题，目前在研产品主要针对以上问题进行改进。为此，笔者总结了研发四大热点方向的最新进展。
方向1 挑战“抑制物”
血友病治疗中的一个挑战是，使用替代疗法后部分患者会出现抗凝血因子抗体，也就是俗称的“抑制物”。“抑制物”的出现轻则会降低凝血因子作用，重度患者则可能导致凝血因子失活，并诱发更为严重的出血事件。一般认为约10%～30%的血友病A患者和约5%～10%的血友病B患者在治疗中会出现程度不同的血友病抑制物，其中重度血友病患者发生率更高且抑制物影响更为严重。对于严重的血友病抑制物患者，尽管少部分可以通过免疫诱导耐受（ITI）消除，但更多的患者出现出血时只能采用旁路途径止血。
临床常用的旁路止血药物是血源的含有FⅦ成分的凝血因子复合物，如PCC（凝血酶原复合物）和FEIBA（FⅧ抑制物旁路活性剂），不过由于纯度有限，效果往往并不理想。由于难以提纯血浆的凝血因子Ⅶ，故诺和诺德通过重组技术研发了首个重组凝血因子Ⅶa产品NovoSeven，更高的纯度降低了凝血因子的给药剂量。但是，NovoSeven供应有限，治疗费用高昂，并且给药频次较高，因而还需研究更好的品种。
根据Cortellis数据，除了NovoSeven的生物类似药，目前还有4个处于临床研究阶段的rFⅦa。其中，LFB的LR769已经完成了针对凝血因子抑制物的临床研究，今年向FDA申报上市，有望成为全球第二个获批的rFⅦa新药，该药与NovoSeven类似，但更新的工艺使得生产成本大幅下降。贝林的CSL-689目前正在开展Ⅲ期临床，该药的半衰期是NovoSeven的2倍以上，有望降低给药频次。此外，美国OPKO公司利用其专利的CTP融合蛋白技术，可以进一步延长凝血因子的半衰期，其研制的MOD-5013目前正在开展Ⅱ期临床，该药1周仅需注射1～2次。
对于不耐受FⅦ或无效的患者，还有其他的解决办法，除了后文将会提到的大热的Emicizumab外，还有一个很特别的品种。2016年Shire的重组猪FⅧ——Obizur获得了FDA的批准，用于血友病A出现严重抑制物的患者。该药的原理是患者存在的抗体会降低人FⅧ，但猪FⅧ不受其影响，因此重组猪FⅧ可达到替代作用。
方向2 改变给药途径
作为基因缺陷性疾病，血友病的治疗倡导预防为主，重视家庭自主给药。不过，与胰岛素等采用皮下注射给药不同，目前上市的所有凝血因子产品均需要静脉注射，这无疑增加了给药难度。
开发可供皮下注射的重组凝血因子是目前研发的一个方向。贝林的CSL-640是目前进度较快的rFⅨ皮下注射制剂；而在rFⅧ皮下注射剂领域，进度最快的是长效制剂NN-7170。目前两个品种都还处于Ⅰ期临床。
除了重组凝血因子，后面要特别提到的Emicizumab也值得大书特书，该药仅需每周皮下注射1次。
方向3 长效制剂
血源和早期的重组凝血因子半衰期都较短，对于需要长期预防治疗的血友病患者，需要反复给药，这无疑极不方便。作为蛋白产品，目前已经有一系列办法解决重组凝血因子半衰期过短的问题，比较成熟的方案包括聚乙二醇化、糖基化、Fc融合技术、白蛋白融合技术和CTP融合技术等，其中部分产品已经上市。
在长效重组凝血因子研发方面，从Biogen拆分出的Bioverativ走在了最前面，该公司的Alprolix和Eloctate分别是全球首个上市的长效rFⅨ和长效rFⅧ，两个产品通过Fc融合技术使得给药频次显著降低。以Eloctate为例，由于该药的半衰期显著延长，常规预防治疗凝血因子每周3～4次的给药频次被缩短到2次以内。
除了以上两个品种，采用peg技术的Shire的Adynovate，采用单链技术的贝林的Afstyla，和采用白蛋白融合技术的贝林的Idelvion，也陆续于2015-2016年获批。
此外，诺和诺德采用其专利的糖基聚乙二醇化技术开发的长效品种也很值得关注，2017年获批的Rebinyn半衰期延长了超过5倍，具有显著改善的药代动力学属性。同样采用该技术的N8-GP正在开展Ⅲ期临床研究。
方向4 突破性新机制
更令血友病患者欣慰的是血友病新机制的药物有了许多突破，前面反复提到的血友病大热品种Emicizumab是其中的代表。
FⅨa+FⅩ双特异性抗体
Emicizumab是罗氏研制的全新机制血友病药物，该药有望成为第3个获批的双特异性抗体药物。
健康人群凝血因子Ⅷ起到将凝血因子Ⅸa和Ⅹ聚集在一起并引发凝血的作用，但血友病A患者FⅧ水平不足甚至对FⅧ产生抗体。Emicizumab的作用机制概括来说，就是其也对FⅨa和FⅩ具有高亲和力，在体内可模拟FⅧ，从而激活凝血共同路径。从机制等角度很容易理解Emicizumab可以替代FⅧ，不管FⅧ是否有抑制物出现。临床的结果也证实了这一点，NEJM一篇发表于2016年的研究结果显示，对于不论是否存在抑制物的血友病A人群，单纯通过Emicizumab治疗后出血事件显著降低。
Emicizumab单纯针对有抑制物的血友病A研究HAVEN-2也取得了成功。此外，关键的针对无抑制物血友病A的研究HAVEN-3还处于研究阶段，不出意外，该研究结果公布后产品就将很快获批。让中国患者欣慰的还有：Emicizumab在中国的临床申请已获受理，也就是说中国血友病人群不需要等待太久。
Emicizumab的另一优势是其与凝血因子相比有更高的依从性，首先该药是通过皮下给药，此外半衰期长达4～5周，因此每周1次皮下给药完全能满足临床应用。毕竟与凝血因子不同，该药长期使用的安全性也很值得关注，目前主要的担忧是血栓风险，尽管现有研究结果还不错，但Emicizumab能否真正替代FⅧ的治疗地位还需要更长的时间验证。
TFPI抑制剂
TFPI抑制剂也是血友病研究的一个热点，TFPI的全称是tissue factor pathway inhibitor，也就是旁路抑制因子或组织因子途径抑制物。TFPI增高与血友病关系紧密，因此TFPI抑制剂可以用于血友病的治疗。
目前，作为TFPI抑制剂，诺和诺德的单克隆抗体Concizumab和辉瑞的PF-06741086均已进入Ⅱ期临床，初步结果显示TFPI抑制剂有助于降低血友病出血事件。
抗凝血酶siRNA
RNAi技术开发出的Fitusiran是一种全新作用机制的血友病用药，与绝大部分血友病用药针对凝血因子不同，该药的靶点是抗凝血酶。既然体内凝血系统是一种动态平衡，那么就可在凝血因子活性降低的情况下抑制抗凝血酶从而恢复动态平衡。
研究结果显示，Fitusiran仅需每月注射1次80mg即可很好地控制出血事件的发生，无论是否患者存在抑制物。不过，Fitusiran的问题在于其疗效相对较弱，控制出血事件的能力并不优于因子类产品。目前Fitusiran进入Ⅲ期临床，作为战略伙伴赛诺菲已经投入7亿欧元支持原研方Alnylam的开发。
基因治疗
既然血友病属于基因缺陷性疾病，那么基因治疗无疑是一种有望实现临床治愈的治疗手段。早在1991年中国就首次通过基因治疗试图治愈血友病B，当时重组AAV2人凝血因子Ⅸ甚至还取得了临床批件。
不过，第一个真正成功用于血友病基因治疗的研究是美国圣裘德儿童研究医院于2009年通过AAV8-FⅨ转染肝细胞治疗重症血友病B的研究。结果显示，经过长期治疗后，原来平均FⅨ因子水平<1%的患者提升到5.1±1.7%，也就是说约一半的人群从重度降低到轻度。
根据Cortellis数据，目前全球进入临床研究阶段的抗血友病基因治疗药物有7个，其中，圣裘德儿童研究医院的AMT-060、美国BioMarin的BMN-270、Spark的SPK-8011和SPK-9001、辉瑞的SB-525，以及伦敦大学的AAV2/8-HLP-FⅧ-V3都已经进入Ⅱ期临床阶段。
不过，基因治疗目前还有太多需要研究的问题，能否真正实现临床治愈还需要很长的研究历程，并且鉴于安全性担忧，FDA等也要求上市前临床观察期尽量延长。
尽管如此，考虑到目前基因治疗如此火热，只要其中任何一家实现突破，都将为人类对抗血友病带来巨大的成功。
■编辑 余如瑾
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