11月21日，Cytokinetics宣布用于治疗肌萎缩侧索硬化（Amyotrpnic Lateral Sclerosis，ALS）的新药tirasemtiv一项临床III期研究宣告失败，公司将中止该药物的研发。对此，投资者大量抛售股票，公司股价从11月20日收盘价11.10美元已跌至当前的7.98美元，跌幅达28%。
什么是肌萎缩性侧索硬化？
肌萎缩性侧索硬化又称为卢伽雷氏症（Lou CehrigsDisease），俗称渐冻人症，是一种不可逆的致死性运动神经元疾病。病变主要侵犯上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。
2014年风靡全球的“冰桶挑战赛”就旨在是让更多人知道被称为“渐冻人症”的罕见疾病，同时也达到募款帮助治疗的目的。微软的比尔盖茨、Facebook的扎克伯格、亚马逊的贝索斯、苹果的库克、泰国前总理阿披实全都参与其中。
泰国前总理阿披实2014年8月接受冰桶挑战赛
ALS依临床症状大致可分为两种类型，一种是肢体起病型，临床症状表现为首先是四肢肌肉进行性萎缩、无力，最后发生呼吸衰竭。另一种是延髓起病型，临床症状表现为先期出现吞咽、讲话困难，很快进展为呼吸衰竭。关于渐冻症的症状，香港电视剧《盲侠大律师2》里大律师的父亲就很好地演绎了ALS病患的症状。
治疗肌萎缩侧索硬化的药物有哪些？
此前，唯一获得美国FDA批准治疗肌萎缩侧索硬化的药物是1995/12/12上市的Rilutek（利鲁唑）。今年5月7日，FDA批准了田边三菱制药的依达拉奉用于延缓ALS患者的神经功能下降。依达拉奉是一种自由基清除剂，可以减轻氧化应激效应，是22年来FDA批准的首款ALS治疗药物。
Tirasemtiv 是一种快速骨骼肌钙蛋白激活剂（FSTA），能使肌钙蛋白对钙敏感。在临床前研究和早期临床试验中，证明能够增加骨骼肌力量对神经元输入的响应，延迟肌肉疲劳的发生，减少疲劳程度。
在临床III期VITALITY-ALS研究中，ALS患者首先接受2周tirasemtiv 250mg/d的非盲治疗，然后随机入组双盲治疗阶段，患者按照3:2:2:2随机分组接受安慰剂及三种不同剂量水平（250，375，500mg/d）tirasemtiv。48周后，安慰剂治疗组继续给予安慰剂，tirasemtiv治疗组患者随机继续接受治疗剂量药物或给予安慰剂，并接收为期四周双盲退出实验。
结果显示，VITALITY-ALS研究未能到达主要终点。在第24周，治疗组的慢肺活量（SVC）相比基线没有明显变化。
Cytokinetics公司补充到，任意剂量tirasemtiv治疗组患者第24周SCV较基线水平下降值比安慰剂治疗组下降程度更小。给药组与安慰剂组出现的最大差异来自于个别可耐受中、高剂量的患者，但这些差异没有统计学意义。
对于其他次要终点，比如3项呼吸功能的ALSFRS-R量表评分相比基线的变化、肌肉力量评分、首次出现SCV相比基线减少≥20%或50%的时间、出现呼吸衰竭或者死亡的时间、第一次使用机械通气援助的时间等，tirasemtiv治疗48后均未有明显改善。
Cytokinetics 公司称，VITALITY-ALS研究未发现tirasemtiv新的安全性和耐受性问题，给药组和给安慰剂组患者的严重不良事件相似，主要是药物耐受性相关的轻度不良反应、事件。给药组退出双盲试验的患者比安慰剂组更多。VITALITY-ALS研究的结果将于12月8日在波士顿举办的第27届国际ALS/ MND研讨会上公布。
与tirasemtiv情况类似，去年11月，美国制药巨头礼来公司用于治疗阿尔茨海默病药物Solanezumab也是由于III期临床试验失败，上十亿美元研发费用付之一炬，股价大跌。医药的研发具有高风险。但制药人对新药的探索却从未止步。
Cytokinetics公司总裁兼首席执行官Robert I. Blum在一份声明中说到，“虽然我们对VITALITY-ALS研究的结果深感失望，但我们仍致力于研究新的治疗方法，帮助ALS患者减缓呼吸功能衰竭和肌肉力量下降，对抗这种毁灭性的疾病”。
Cytokinetics公司下一代快速骨骼肌活化剂ck – 2127107也已经进入临床Ⅱ期，Robert说，“下一代快速骨骼肌活化剂ck – 2127107将有望突破tirasemtiv的局限性，根据临床Ⅰ期研究的结果，ck - 2127107将比tirasemtiv更有效”。
期待在2018年ck - 2127107临床Ⅱ期试验结果能表现积极。给更过渐冻人症患者带来新的希望。
参考资料：
Cytokinetics Halts Development of ALSCandidate Tirasemtiv after Phase III Failure
