一个办公室用的碎纸机正在粉碎肿瘤抑制蛋白。iStock原始图片经Dwayne Quimby改编，蛋白酶体曾出现于Thomas Splettstoesser在社交媒体发布的图片中。
肿瘤抑制蛋白
正如其名字所说的那样，它们能为不受控制的细胞分裂踩下刹车或者发出指令让受损的细胞自杀。然而不幸的是在癌细胞中，这些蛋白经常消失地不见踪影，一些案例研究发现，这些蛋白是被称为分子粉碎机的蛋白酶体分解了。
癌症研究人员对蛋白酶体展开了长时间的研究，并且证明通过药物抑制蛋白酶体的作用对于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗是有效的。然而，由于蛋白酶体在许多正常蛋白质循环（protein-recycling）中起关键作用，所以抑制它会产生严重的副作用，这也限制了这类抑制剂在治疗中的使用。
那么有没有可能找到一种药物具有更高的选择性呢？最近诺华生物医学研究中心（NIBR）的科学家在这个领域的探索又向前迈进了一步，他们证实有一种化合物能够阻止包括肿瘤抑制蛋白在内的几种蛋白质进入蛋白酶体，同时不影响其余蛋白质的进入。
虽然这个消息令人振奋，但是未来要做的工作还有很多。为了推动科学的进步，诺华与多个不同研究机构展开合作，将该化合物提供给这些学术机构做进一步的测试，至今大约已经有二十多个机构提出申请使用该化合物，这也部分体现了公司正致力于寻求与外部研究者开展更广泛的合作。
“我们将化合物提供给研究机构的研究者，在将药物用于临床试验之前，我们需要他们来帮助一同解决一些问题”NIBR一位研究负责人Jörg Eder说，他是发表于《自然通讯》杂志的有关该研究的文章的通讯作者。
例如，团队成员希望能够弄明白哪些患者可能会对化合物的治疗产生应答。
“诺华能够为我们以及科研领域的其他研究者提供这样一个出色的研究工具，令我感到非常激动，”加州理工学院生物学教授Raymond Deshaie说，“我们从诺华那里获得了这个化合物，接下来我们打算做实验探究如何将这个化合物应用于实际的治疗案例。”他说，至少，研究这个化合物将有助于他们的团队探索一个未解之迷，即哪些蛋白质会被蛋白酶体分解，它们是如何到达并进入蛋白酶体？
停止致命性的贴标签游戏
“蛋白酶体作用的蛋白质都带有‘泛素’分子链标记”NIBR分子生物学家《自然通讯》文章的共同第一作者Anita Schlierf解释说：“当蛋白酶体辨认出这个标记链时，就会吞噬这个蛋白质并将其分解。”
蛋白酶体能够识别的泛素标签由一种被称为E3连接酶的蛋白质标注的，这种蛋白在人体600多种不同的细胞中都有存在，研究团队想知道是否有办法单独阻止E3连接酶在肿瘤抑制蛋白上贴标签，同时又不影响E3连接酶在其他地方正常发挥作用。
研究人员要如何实现这个目标呢？
他们的研究从被称为COP9信号体的蛋白质复合物开始，这类复合物会帮助E3连接酶中最大的亚家族来标记蛋白质，在许多肿瘤中CSN的表达水平都呈现上升的情况。他们猜测也许CSN的增加会让E3连接酶为过多的肿瘤抑制蛋白贴上死亡标签，这使得CSN成为了一个有潜力的治疗靶点。
NIBR的科学家决定验证这个假设是否正确，并且开始着手寻找能够破坏CNS蛋白质的化合物。其他实验室也曾经尝试过这方面的探索，但都以失败告终，但NIBR科学家的信心不受影响，他们设计了一个复杂的试验，将不同的蛋白质置于培养皿中，并利用它们筛选了数千种的化合物，来检测是否有化合物可以实现预设的目标。有一个系列的化合物表现出了这方面的潜力，Anita Schlierf与她的同事、NIBR的一名化学家同时也是上述提及的研究文章的共同第一作者Eva Altmann协力合作，合成了数百种化合物的衍生物，并最终确定出了第一个具有高选择性且有效的CSN抑制剂。
对新化合物的兴趣
该化合物在实验室的癌症模型中显示出了很不错的应用前景，例如，那些接受了人类恶性血液肿瘤细胞移植的小鼠在接受化合物治疗后病情表现稳定，在动物实验中没有观察到药物的任何副作用，对比之前获批的蛋白酶体抑制剂效果有所改善。
“我们观察到药物在小鼠身上显示出了一定的疗效，虽然这和我们的预期还有差距，我们本来希望看到肿瘤在治疗之后能够缩小” Altmann说。不过在将药物投入临床试验之前，科学家还将对化合物的结构做进一步的优化。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学副教授Francois Claret也打算在他的实验室开展与该化合物相关的研究，根据Claret所述，几年前，他在博士后期间发现的关键的CSN蛋白的作用已经获得科研界的认可，并将其作为一个极具吸引力的治疗靶点。“然而，当时根本无法验证这个蛋白的作用，因为那时候还没有找到合适的可以应用于临床的抑制剂，”他说：“我非常高兴诺华看到了这个关键点并且勇于挑战这个难题。”
NIBR团队继续拓展了他们关于CSN抑制剂如何保护蛋白质使其不被分解的研究，全球其他学术机构的实验室也在努力参与其中，“我们已经收到了20份关于使用该化合物的申请，这令我们感到十分振奋” Altmann说：“这对于科研界所有人而言将是个共赢的局面。”
