记者近日了解到，复星医药旗下合资公司复星凯特正在全面推进Kite Pharma获FDA批准的第一个CAR-T产品KTE-C19（商品名为Yescarta）的技术转移、制备验证等工作。公司已遵循国家GMP标准，按照Kite Pharma生产工艺设计理念，建成了先进的细胞制备的超洁净实验室。该实验室具备规模化生产能力，每年可实现500人份的产能。
作为肿瘤免疫治疗的手段之一，CAR-T疗法已经在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出惊艳的治疗效果，目前FDA已批准2款CAR-T细胞治疗产品，有机构估算国内相关市场空间达上百亿元。
截至12月3日，我国登记在ClinicalTrials.gov上的CAR-T临床试验数量已经多达148个，仅次于美国的152个。
尽管CAR-T疗法开发在国内如火如荼，涌现了一大批创业企业，甚至吸引了不少其他非医药行业的企业投资布局，但以药品监管以及与ICH国际标准接轨的趋势来看，未来CAR-T细胞治疗产品在国内真正实现商业化对企业提出了更高的要求。
焦点1：
“活细胞”药物监管有三大难点，应如何监管、如何申报？
CAR-T是一种极为个性化的治疗，从患者的供血中分离T细胞，运用基因工程技术在体外给T细胞加入一个嵌合抗原受体基因，使其可以特异性识别和杀伤癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，达到清除癌细胞的效果。
作为“活细胞”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大区别，这也为监管带来了不小挑战，目前全球各国监管机构多下设特定部门以药品的标准进行审评和管控。今年FDA还计划建立CAR-T标准化数据库来进行多样本、标准化的分析，从而更好地对CAR-T疗法临床试验和新药申请做出评估和建议。
一位来自中国食品药品检定研究院的专家表示，从药学评价角度看，CAR-T疗法作为药品监管主要存在三大难点：第一，患者细胞制备出来如何确定用量、分批以及留样？第二，蛋白、疫苗等生物制品都有生物活性，这种生物活性与临床适应症相关，CAR-T疗法使用的“活细胞”在活性、制备工艺、检测标准等方面都存在特殊之处；第三，细胞制备过程中要用到病毒，比如慢病毒载体，如何保证细胞制品在制备过程中不被污染？
2016年12月，CDE发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（修订稿）》，鼓励细胞治疗产品作为药品进行研发注册，细胞治疗产品产业化路径逐渐清晰。有知情人士透露，该指导原则的正式稿有望于近期公布，未来也不排除针对不同类型的细胞治疗产品出台具体的技术指导文件。
“在免疫细胞治疗方面，中国以非常快的速度跟进了这类创新疗法的世界步伐。我们非常有希望在研发和产业化领域缩小差距，甚至达到世界领先水平。我认为，这也是国内免疫治疗发展的重要动力之一。”复星凯特CEO王立群博士表示，复星凯特会将开发肿瘤免疫细胞治疗作为一项长久事业，公司坚定不移地将Yescarta等免疫细胞治疗产品以药品路径去申报，使其在中国转化落地和产业化。
今年10月18日，Yescarta正式获得美国FDA的批准，这是美国FDA批准的首款针对特定类型的大B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法，该产品也是第一款申报EMA(欧盟药品管理局)上市申请的CAR-T药物，主要用于治疗曾至少接受过2种或以上其他治疗方案后无效或复发的特定类型大B细胞淋巴瘤成人患者。在Kite Pharma的注册临床试验中，51%的难治复发患者得到完全缓解，即肿瘤细胞全部被清除。
鉴于CFDA加入ICH逐步接轨国际标准，Kite Pharma积累的临床有效性、安全性数据或被有条件接受，Yescarta有望成为第一个在中国实现转化落地获批的细胞治疗产品，并促进国内CAR-T细胞治疗的规范化和产业化发展。
焦点2：
过于关注临床试验结果，忽视质控等关键的产业化步骤
据公开报道，在开展CAR-T疗法临床试验过程中，Juno的JCAR015、Kite Pharma的KTE-C19，以及致力于开发通用型CAR-T疗法的Cellectis的UCART123都分别出现过患者在治疗过程中死亡的事件。
不同的是，Juno最终放弃JCAR015，掉出CAR-T疗法国际第一梯队；Kite Pharma确认患者死亡原因与KTE-C19无关后顺利完成临床试验，成为全球第二款获批的CAR-T疗法；Cellectis被暂停临床试验，在与FDA充分沟通重新设计方案后得以继续开展临床试验。
“接受CAR-T治疗的患者往往是不治之症，我们很多时候不清楚出现安全性事件到底是患者疾病本身造成的还是CAR-T治疗造成的。”方恩医药董事长张丹表示，针对这些安全性事件，目前国内普遍缺乏第三方机构评估，也没有独立的委员会作证。眼下CFDA与ICH标准接轨最大的挑战就在于安全性评价，双方无论是处理系统、汇报的定义、编码以及数据库结构都不一致，这也直接反映到了CRA-T临床试验的质量上。
由于过去企业按照第三类医疗技术开展CAR-T临床试验门槛较低，很多医院也不具备制备标准化细胞的条件，研究质量参差不齐，其中绝大部分很难满足现在最新的药品研发、生产标准。
张丹指出，以药品标准作为评价尺度，目前国内开展的CAR-T临床试验不规范性主要体现在剂量不明确以及缺乏安全性事件的收集处理两个方面。他认为企业如果要按照药品路径申报CAR-T疗法，未来还需要进一步规划如何参照药品临床试验入排标准重新筛选受试人群，界定安全性事件上报标准，制定一套完整的风险管理计划及时处理细胞因子风暴、中枢神经系统毒性等副作用。
记者在CAR-T细胞治疗科学研讨会上了解到，现在大部分涉足CAR-T领域的企业过于关注临床试验结果，比如有效性达到多少，治愈多少例患者，但真正在如何制备CAR-T细胞，质量控制等关键的产业化步骤上却几乎是一片空白。
一位从事药品安全性评价的专家强调，药学部分是CAR-T疗法临床评价的重点，企业如果以产品上市为目的就必须严格按照药品标准详细说明细胞制备的整个过程，保持各个环节生产工艺的一致性，确保数据合规可靠可溯源。“我认为如果在操作过程中控制并实现设计的目标，加上临床前动物实验评价等，有效性、安全性实际上是能够得到一定保障的。”
“不管是临床前数据还是临床数据，审评审批最关注的环节之一就是CMC、生产制备，但也往往为企业所忽视。”据王立群介绍，Kite Pharma在申报上市时投入了大量精力在工艺流程开发和优化上，包括可靠性、重复性、质量参数以及降低成本方面，复星凯特在技术转移落地的过程中也非常重视与Kite Pharma产品实现统一的高标准、高质量，目前公司仅生产质控方面的员工就占到了近一半。
■编辑 余如瑾
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