【中信医药田加强团队】每周创新药跟踪—恒瑞医药：BTK抑制剂外授权，有望获3.5亿美元总付款
田加强/曹阳/陈竹/刘泽序/孙晓晖/王晋阳
公司公告，将具有自主知识产权的BTK抑制剂SHR1459和SHR1266（美国代号分别为“TG-1701”和“TG-1702”）有偿许可给美国TG公司。
1.1 恒瑞BTK抑制剂外授权，中美研发型公司强强联合
SHR1459和SHR1266是恒瑞自主研发的共价结合的口服BTK抑制剂，通过选择性抑制BTK激酶，抑制B细胞活化、增殖和存活，进而抑制B细胞淋巴瘤生长。同时，抑制BTK激酶可抑制转录因子活化，减少炎症因子释放，进而缓解类风湿性关节炎。独立第三方在BTK抑制剂敏感的弥散性大B细胞淋巴瘤小鼠模型上发现，SHR1459具有和阿卡拉布替尼相当的抑瘤活性。2017年12月，恒瑞启动SHR1459中国Ⅰ期临床试验，用于治疗血液肿瘤。SHR1266目前处于临床前研发阶段。
TG Therapeutics在尝试攻克B细胞淋巴瘤时采用了独特的联合用药策略。临床数据显示，其三联组合ublituximab+umbralisib+伊布替尼在19例接受过治疗的CLL/SLL患者中实现了100%的总应答率，在7例接受过治疗的UNITY-NHL的患者中实现了86%的应答率，在4例接受过治疗的MCL患者中实现了100%的应答率。目前，TG公司已经完成或正在进行umbralisib + ublituximab或二者单独使用在CLL和NHL患者中的关键研究。在获得恒瑞的授权后，TG公司预计将在2018年上半年启动TG-1701的临床研究。
1.2 恒瑞可获约3.5亿美元付款，且有望发展联合疗法
此次合作，根据药物联用和海外上市的进展阶段，约定了多个付款标准：
1） 根据协议约定，TG公司将在协议签署90天内支付100万美元的首付款。每个BTK抑制剂进入临床试验不同的阶段后，需再向恒瑞支付累计不超过710万美元。
2） 当每个BTK抑制剂和其它治疗血液肿瘤的药物联用时，或通过海外临床试验证实比伊布替尼或阿卡拉布替尼BTK抑制剂更加优越时，需再向恒瑞支付约3800万美元。
3） 每个BTK抑制剂在许可范围国家获批后，TG公司向恒瑞支付累计不超过4800万美元。每个BTK抑制剂的销售额达到2.5亿至10亿美元以上的区间，TG公司向恒瑞支付累计不超过8000万美元。每个BTK抑制剂在国外上市后，恒瑞按照约定比例从其销售额中获取提成，比例范围为10%至12%。
4） TG公司有权将许可技术再许可给总部位于中国以外的生物科技或是医药公司，同时向恒瑞支付比例范围为15%至30%的抽成。我们认为这一协议将大大加快SHR1459和SHR1266的权益变现，是继SHR0302后的又一重磅外授权动作。
另外，若TG公司有意愿将位于III期临床试验阶段的糖基化改造过CD20单抗TG-1101（英文名为Ublituximab）中国权益授权给第三方，恒瑞拥有优先出价权。若恒瑞获得TG-1101的在华授权，将在联合疗法上得到快速扩展。
此次恒瑞将在亚洲以外的区域（但包括日本）单用或联合药物治疗恶性血液肿瘤的独家临床开发和市场销售的权利授予美国TG公司，我们认为有助于拓宽SHR1459和SHR1266单药或联合用药治疗血液肿瘤的海外市场，也将进一步提升公司创新品牌和海外业绩。同时公司保留了在亚洲（不包括日本）的权益，为SHR1459和SHR1266进入这一巨大市场留下了机会。
1.3 已上市两代BTK抑制剂，市场潜力巨大
BTK，即布鲁顿酪氨酸激酶，是调节B细胞受体（BCR）信号通路的重要蛋白，可以参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡。其活性被抑制后，BCR通路将被阻断，进而干扰破坏CLL造血微环境，可以有效的阻止肿瘤从B细胞迁移至淋巴组织中，从而发挥治疗作用。
依鲁替尼（也可音译为伊布替尼）是首个上市的BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）抑制剂，通过抑制B细胞肿瘤的促生存信号通路，促进凋亡并抑制肿瘤细胞增值；抑制BCR介导的粘附，并减少CLL和MCL细胞向结缔组织和基质细胞的粘附，进而抑制BTK。
其已于2013年11月获FDA批准上市，且多个适应症获得了突破性疗法资格、孤儿药资格与优先审评资格，目前已有慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、罕见非霍奇金淋巴瘤（WM）、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）五个适应症获美国FDA批准。
2011年，强生旗下子公司杨森制药（Jassen）通过先期支付1.5亿美元而获得与Pharmacyclics公司合作开发的权利，2015年艾伯维斥资210亿美金收购Pharmacyclics公司。目前，杨森公司有权在欧洲、中东、非洲及全球剩余地区销售依鲁替尼，而美国市场权益由艾伯维获得，同时艾伯维还可获得杨森公司支付的销售分成款。
依鲁替尼自上市以来，一直保持着强劲的增长，2015年增长率113%，销售额达14.43亿美元，2016年销售额已突破30亿美元。2017年上半年合计销售收入20.36亿美元，同比2016年上半年增长48%，是全球最畅销的淋巴瘤药物，这一超级重磅品种的获得也使得杨森在淋巴瘤领域继硼替佐米之后延续了领先地位。据Evaluate Pharma预测，依鲁替尼2020年的销量将有望高达75亿美元。
除了伊布替尼，目前全球首个第二代BTK抑制剂，由阿斯利康原研的阿卡拉布替尼于2017年11月2日获得FDA批准上市，用于治疗既往至少接受过1次治疗的MCL成人患者。其能够在不破坏其他保持血小板和免疫功能的关键分子通路的前提下，更有选择性地阻断BTK通路，从而避免或减少了副作用，具有更好的安全性。
目前，国内共有六家药企的BTK抑制剂获批临床。百济神州的BGB-3111已经开展了针对华氏巨球蛋白血症、与依鲁替尼头对头的三期全球、多中心临床，预计该项研究有望于2019年揭盲。其余如海正投资的导明医药、恒瑞医药等都已经开展对BTK药物的临床研究。
二. 创新药本周动态
2.1 海外前沿追踪
1） 23andMe公司启动大型减肥干预研究：药明康德集团合作伙伴23andMe公司宣布将在2018年初启动一项独特的大型研究，“减肥干预研究”（weight loss intervention study），将在该公司的顾客群中研究基因变异与减肥的关系，以及使用不同种类的饮食和锻炼手段对减肥的影响。（资料来源：23andMe官网）
2） Sangamo Therapeutics与辉瑞合作治疗“渐冻人症”：Sangamo Therapeutics宣布与辉瑞（Pfizer）合作研发一种使用锌指蛋白转录因子（ZFP-TF）的基因疗法治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及与C9ORF72基因突变相关的额颞叶变性（FTLD）。根据协议，辉瑞将支付Sangamo公司1200万美元的预付款。另外，Sangamo还有资格获得1.5亿美元的研发和商业里程碑付款。（资料来源：Sangamo官网）
3） AbbVie皮炎新药获突破性疗法认定：生物制药公司AbbVie宣布其在研新药Upadacitinib针对特应性皮炎的突破性疗法获FDA认定，用于患有中重度特应性皮炎的适合进行全身治疗的成年患者。Upadacitinib是一种由AbbVie研发的口服小分子药，可以选择性抑制JAK1。（资料来源：AbbVie官网）
4） Ionis Pharmaceuticals治疗遗传性TTR淀粉样变性新药获FDA优先审评资格：Ionis Pharmaceuticals宣布，FDA为用于治疗遗传性TTR淀粉样变性（hATTR）患者的在研新药inotersen的新药申请（NDA）颁发了优先审评资格。（资料来源：Ionis官网）
5） 灵北公司帕金森病新药在中国上市：由丹麦灵北公司和梯瓦公司 (Teva) 共同开发，用于治疗帕金森病的创新药物安齐来®（甲磺酸雷沙吉兰片）在中国上市。安齐来®是目前中国上市的最新一代单胺氧化酶B抑制剂，可用于原发性帕金森病患者的单药治疗以及伴有剂末波动患者的联合治疗。（资料来源：灵北公司官网）
6） BerGenBio的AXL激酶抑制剂达临床终点：Bemcentinib是一种选择性AXL激酶抑制剂，BerGenBio的BGB324（bemcentinib）的临床试验评估了bemcentinib与厄洛替尼（erlotinib）联用，治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的药效和安全性，已经达到了第一个功效终点。（资料来源：BerGenBio官网）
7） Helsinn和MEI Pharma联合开发的白血病新药获孤儿药资格：EMA基于治疗AML患者疗法的稀缺和pracinostat在临床2期试验中的积极表现，授予Helsinn集团和MEI Pharma公司联合开发的在研药物pracinostat孤儿药资格。（资料来源：MEI Pharma官网）
8） GBT的SCD在研新药获FDA突破性疗法认定：FDA为GBT公司的镰状红细胞病新药voxelotor颁发了突破性疗法认定。Voxelotor首个获得突破性疗法认定的治疗SCD在研新药，此前已获得了EMA的优先药物资格。（资料来源：GBT官网）
9） 卫材药业与默沙东的肾细胞癌免疫疗法组合获FDA突破性疗法认定：FDA授予由卫材药业的RTK抑制剂LENVIMA（lenvatinib）和默沙东的PD-1阻断疗法KEYTRUDA（pembrolizumab）构成的组合疗法突破性疗法认定。此项组合疗法将用于治疗局部晚期或者转移的肾细胞癌患者。（资料来源：MSD官网）
10）诺华制药开展强直性脊柱炎治疗研究：诺华制药表示Cosentyx® 与阿达木单抗生物类似药物头对头对照用于强直性脊柱炎治疗的临床试验研究已经开始。（资料来源：诺华制药官网）
11）FDA受理默沙东新型HIV药物的2份新药申请：FDA已受理默沙东新型HIV药物doravirine（MK-1439，DOR）的2份新药申请。DOR是一种用于HIV-1成人感染者的治疗的实验性非核苷类逆转录酶抑制剂，目前正在多个临床研究中进行开发。（资料来源：MSD官网）
12）SAB Biotherapeutics的抗中东呼吸综合征药物1期临床安全性良好：美国临床阶段制药公司SAB Biotherapeutics的抗中东呼吸综合征免疫治疗候选药物SAB-301在一期临床试验中显示良好安全性。（资料来源：SAB Biotherapeutics官网）
13）FDA扩大安进的Xgeva适应症：FDA已批准安进的XGEVA的补充生物制剂许可证申请，扩大当前Xgeva预防实体瘤患者骨骼相关事件的适应症，纳入多发性骨髓瘤患者。（资料来源：安进公司官网）
2.2 国内产业聚焦
1） 亚盛医药新型小分子抑制剂乙肝适应症获批临床：亚盛医药收到CFDA核发的新型小分子IAP抑制剂APG-1387针对乙型肝炎适应症的新药临床批件。APG-1387将是中国首个、全球领先进入临床的用于治疗乙肝的IAP抑制剂。其主要通过模拟内源性Smac分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。（资料来源：亚盛医药官网）
2） 恒瑞与Arcutis合作开发治疗皮肤疾病新药：江苏恒瑞医药与位于加州的生物技术公司Arcutis达成合作协议，共同开发恒瑞的在研新药SHR0302，利用这款新药治疗皮肤疾病。这是一款有高度选择性的JAK抑制剂，有望对多种疾病进行治疗。目前，这款新药正在中国进行2期临床试验，治疗类风湿性关节炎。（资料来源：恒瑞医药官网）
3） 先声药业与Merus合作开发双特异性抗体：先声药业获得Merus独家授权，在中国区域利用Merus的技术平台开发和商业化三种双特异性抗体。Merus将主导研究和发现，而先声则负责合作产品在中国的IND申报研究、临床开发、注册申报以及商业化。（资料来源：先声药业官网）
4） 百济神州与Mirati Therapeutics合作开发RTKs抑制剂：百济神州则与Mirati Therapeutics达成合作，在亚太地区开发、生产和商业化可有效抑制受体酪氨酸激酶（RTKs）的sitravatinib。目前，sitravatinib正在作为单药在一项1b期扩展试验中针对有RET、CHR4Q12和CBL基因突变的NSCLC（非小细胞肺癌）和其他瘤种患者进行评估。（资料来源：百济神州官网）
三. 重大政策点评
本周暂无重大政策发布。
四. 代表性个股本周表现
本周创新药个股中绿叶制药、药明生物涨幅较大，美股创新药个股中再鼎医药涨幅较大：
五. 并购投资要闻
1) Pear Therapeutics完成5000万美元B轮融资：疾病治疗性数字应用科技先锋企业Pear Therapeutics宣布已完成5000万美元的 B 轮融资。所获资金将用于推动公司专利数字医疗科技产品reSET的商业化，以及建立相关的研发管线与平台技术。（资料来源：PEAR Therapeutics官网）
2) Celgene拟70亿美元收购Impact：新基公司（Celgene）将收购ImpactBiosciences。Impact Biosciences公司的主打在研药物是用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症的fedratinib。根据协议，新基将预先支付11亿美元付款给Impact，根据随后监管批准和销售额方面的里程碑，Impact总计最多可获得70亿美元的付款。（资料来源：ImpactBiomedicines 官网）
六. 风险提示
新药研发不达预期风险、上市后销售情况不达预期风险。
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具体分析详见中信证券医药组2017年1月15日发布的《每周创新药跟踪 —恒瑞医药：BTK抑制剂外授权，有望获3.5亿美元总付款》
历期新药周报
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