【中信医药田加强团队】每周创新药跟踪——肿瘤伴随诊断：创新药大时代的“卖水人”
田加强/曹阳/陈竹/刘泽序/孙晓晖/王晋阳
1.1 抗癌需求逐年增大，肿瘤伴随诊断市场成长潜力可观
根据WHO发布的数据显示，2014年全球约有1400万新发癌症病例，癌症相关死亡为820万例，且57%的癌症患者以及65%的癌症死亡患者来自发展中国家。我国的癌症患者和死亡病例正以严峻的形势增加，根据卫计委统计数据，2015年我国约有259万恶性肿瘤的出院患者，同比增速高达30.23%。
国内肿瘤伴随诊断市场发展历时不久，主要厂家如艾德生物、益善生物、雅康博、安必平等创立时间也都在2005年之后，行业的高速增长期集中在2010年之后。2017年国内市场规模约2.22亿美元左右。
CFDA在2014年初发布了《创新医疗器械特别审批程序（试行）》、2017年10月印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，对符合条件的创新药品和器械开通“绿色通道”，加速优先审评，政策面上惠及肿瘤伴随诊断。
此外，医保谈判制度的建立运行，使得肿瘤靶向药物的用量将迎来大幅增长，同时国内癌症患者发病数居高不下，每天约有1万人确诊癌症，患者对于靶向药物治疗的使用意愿和支付能力大幅提升，另外以艾德生物为代表的国内伴随诊断企业不断发展，在检验灵敏度和稳定性、靶点覆盖和多联检验等方面持续提升。因此，受益于政策、技术、需求、支付端的多方面利好，我们预计未来国内肿瘤伴随诊断市场规模有望迎来加速增长期。1.2 液体活检：中国首个以伴随诊断试剂标准审评的ctDNA检测试剂盒获批
液体活检的临床优势明显。液体活检指通过血液或尿液中的细胞、DNA等对疾病做出诊断，主要检测内容包括血液中游离的循环肿瘤细胞（CTCs）、肿瘤DNA（ctDNA）、循环RNA和外泌体等。
液体活检的临床优势明显：①创伤小：传统活检需要采用比如穿刺等手段，很可能对病患造成意外伤害。液体活检仅需要5-10ml血液样本即可进行检测，目前部分技术甚至将肿瘤标注物捕获系统置于针头内，针头于静脉搁置一段时间捕捉到足够肿瘤标志物即可；②实时监测：液体活检能够实时观测患者的治疗情况，给予临床医生实时反馈，并及时调整诊疗方案，更有针对性的治疗患者。液体活检能够在癌症早筛、临床疗效评估、用药指导（药敏及耐药检测）、术后复发及转移检测、新药研发及癌症转移研究等环节广泛应用，有助于延长肿瘤患者的生存期、提高生存质量。市场规模角度，据BCC预测，全球液体活检市场2020年将达220亿美元，我国市场规模约200亿元人民币，市场容量巨大。
2018年1月19日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）通过创新医疗器械特别审批通道，批准艾德生物的Super-ARMS®EGFR基因突变检测试剂盒，用于临床检测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者血液ctDNA中EGFR基因突变状态，筛选适合接受奥西替尼等三代EGFR靶向药物治疗的患者。这是我国首个以伴随诊断试剂标准获批上市的ctDNA检测试剂盒，将开启肿瘤液体活检的新里程。
艾德生物获批创新产品“人类EGFR基因突变检测试剂盒（多重荧光PCR法）”应用的是ARMS技术的升级技术——SuperARMS平台，其对于血浆样本EGFR突变检测的灵敏度可达0.2%，将有效帮助公司打开液体活检产品市场。从临床试验数据角度，温州医科大学附属第一医院李玉苹教授团队在《PLOS ONE》上发表了109例同时提供血液及组织配对标本的转移性晚期肺腺癌患者的相关数据，结果显示，ADx-SuperARMS检测血浆样本EGFR突变的敏感性82.0%、特异性100%、阳性预测值(PPV)100%、阴性预测值(NPV)81.4%。血浆与组织样本检测总体一致率达89.9%。该研究结果肯定了ADx-SuperARMS EGFR检测技术作为一种高灵敏、高特异的可用于无创检测晚期肺腺癌患者血浆EGFR突变的方法，并且证明了其检测结果可有效预测一代EGFR-TKIs的疗效。
2.1 海外前沿追踪
1） FDA批准三氧化二砷注射剂与维A酸联合，治疗特定白血病APL：低危性早幼粒细胞白血病（APL）是一种危及生命的白血病，其特征为存在t（15; 17）易位或PML/RARα基因表达，可导致无法控制的出血，若没有及时治疗，可以在数小时或数天内致人死亡。三氧化二砷是一种靶向药物，可降解PML-RARα融合蛋白。（资料来源：Teva Pharmaceutical Industries官网）
2） 阿法替尼获FDA批准扩大适应症范围，治疗罕见肺癌：勃林格殷格翰公司宣布FDA扩大阿法替尼一线适应症范围，用于肿瘤具有非耐药性罕见EGFR突变（L861Q、G719X和/或S768I）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。此次扩大适应症的获批是基于一项包含32名患者的2期临床试验LUX-Lung 2（LL2）和3期临床试验LUX-Lung 3（LL3）和LUX-Lung 6（LL6）的结果。总体而言，阿法替尼组患者的客观缓解率为66%（95%CI, 47%-81%）。（资料来源：Boehringer Ingelheim官网）
3） 诺华银屑病新药Cosentyx关键临床试验展现积极治疗效果：银屑病是一种常见非传染性的自身免疫性疾病，全球内影响1.25亿多病人。诺华的全人源化单克隆抗体Cosentyx是一种特异性抑制白介素-17A（IL-17A）细胞因子的靶向治疗方案。研究结果显示，使用Cosentyx治疗的患者（p <0.0001）分别有66.5％和72.3％达到了共同主要终点PASI 90和IGA mod 2011 0/1，CLARITY研究中的所有关键次要终点均得到满足。（资料来源：Novartis官网）
4） 默沙东公司宣布其关键3期临床试验KEYNOTE-189效果优异，显著延长晚期肺癌患者生存期：肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，其中晚期转移性肺癌患者的预后情况不佳，5年生存率仅为2%。Keytruda作为抗PD-1疗法，是一种人源化单克隆抗体，能阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞，提高人体免疫系统检测和抗击肿瘤细胞的能力，为晚期癌症患者带来了福音。（资料来源：默沙东官网）
5） RedHill公司的治疗腹泻型肠易激综合症新药BEKINDA达到2期临床主要终点：肠易激综合症（IBS）是最常见的胃肠疾病之一，影响约3千万美国人，病例中约40％是腹泻型肠易激综合症（IBS-D）。BEKINDA®是一个24小时双相缓释的ondansetron口服制剂，受多项专利保护。BEKINDA®12毫克的2期临床研究成功达到了主要终点，显著改善了主要疗效终点，与安慰剂相比提高20.7％。（资料来源：RedHill官网）
6） 治疗肝癌新药cabozantinib三期临床数据优异：肝癌是世界上第三大致死原因，而肝细胞癌是肝癌最常见的形式。如果不经治疗，晚期肝癌患者通常无法生存超过6个月。Cabozantinib是一种小分子抑制剂，能够有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1，VEGFR-2 ，VEGFR-3等受体靶点。三期临床试验中，接受cabozantinib的二三线患者与接受安慰剂的患者相比，统计学显著和有临床意义地延长了总生存期。（资料来源：Exelixis官网、Ipsen官网）
7） 首款杜氏肌营养不良蛋白基因疗法正式启动：杜氏肌营养不良症（DMD）是儿童时期诊断的最常见的致命性遗传疾病，全世界大约5000个男婴中就有1名患者。患病的儿童从4岁开始出现肌肉无力症状，并迅速恶化，所有DMD患者最终会有呼吸道或心脏衰竭症状，预期寿命只有26岁。目前，DMD没有治愈方法，物理治疗和矫正手术可能有助于改善一些症状。在非营利组织PPMD220万美元资金资助下，首例携带着改造基因的病毒进入到临床试验，将有可能深刻地改变DMD的治疗现状。（资料来源：PPMD官网）
8） 诺华公司CAR-T疗法Kymriah补充生物制剂许可申请获FDA优先审评资格，总体缓解率为53%：补充生物制剂许可申请内容为用于治疗罹患复发性或难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者。疗法Kymriah于2017年8月获得FDA批准，用于治疗25岁及以下患有难治性B细胞前体ALL或疾病第二次复发的患者。Kymriah是一种新型的免疫细胞疗法，是使用患者自身T细胞来对抗癌症的一次性疗法。它在嵌合抗原受体中使用4-1BB共刺激结构域来增强细胞的扩增和持久性。（资料来源：诺华官网）
9） 安进公司宣布多发性骨髓瘤药物Kyprolis3期临床结果，延长总生存期：多发性骨髓瘤是一种血液癌症，表现为反复缓解和复发。占所有癌症类型的1%，全世界每年约有114000人被诊断为多发性骨髓瘤，每年有8万人因此病死亡。Kyprolis能阻断蛋白酶体，导致蛋白质过度堆积，引起一些细胞死亡，特别是骨髓瘤细胞。目前，Kyprolis已被FDA批准与地塞米松或与来那度胺加地塞米松联合治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤。（资料来源：Amgen官网）
2.2 国内产业聚焦
1） 艾德生物创新产品“人类EGFR基因突变检测试剂盒(多重荧光PCR法)”获CFDA批准上市：EGFR是亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）人群中最常见的驱动基因，其突变频率在NSCLC中约为40-50%。目前，EGFR基因已成为NSCLC患者酪氨酸激酶抑制（TKIs）治疗的重要生物标记物。艾德生物创新产品基于自主创新的高度灵敏的PCR专利技术，用于体外定性检测晚期非小细胞肺癌患者血浆DNA样本中人类EGFR突变基因。（资料来源：艾德生物官网）
三. 重大政策点评
本周暂无重大政策发布。
四. 代表性个股本周表现
本周创新药个股中药明生物、三生制药跌幅较大，美股创新药个股中百济神州涨幅较大：
1） 辉瑞公司和Adapsyn达成1.62亿美元合作，开发人工智能新药：根据研究协议条款，Adapsyn和辉瑞共同合作，采用Adapsyn拥有的专有平台技术，目标为确定和测试辉瑞微生物菌株系列中以前未发现的自然产品。两家公司都有专有权利选择通过合作确定的新型化合物及其衍生物。除了预付款项外，辉瑞还应提前通过合作确定任何可能的化合物，Adapsyn有权获得高达1.62亿美元的潜在临床前和监管里程碑款项。（资料来源：adapsyn官网、Pfizer官网）
2） Incyte公司和Syros公司开启合作，寻找IDO1后下一个重磅靶点：根据协议，Syros将使用其专有的基因控制平台进行骨髓增生性肿瘤（MPNs）的新型治疗靶点发现研究，Incyte可选择获得该合作中发现的最多7个靶点的全球独家授权。Incyte将向Syros支付1000万美元的预付款，并以每股12.61美元的价格购买Syros的1000万美元的普通股。若Incyte行使选择权，Syros可以从Incyte获得5400万美元的靶点选择和使用权费。（资料来源：Incyte官网、Syros官网）
3） 辉瑞和Foundation Medicine公司开启合作，加速精准肿瘤疗法的开发：合作关注的重点是伴随诊断的开发、监管支持和商业化，其中将包含FoundationOne CDx™的更新。Foundation Medicine的FoundationOne CDx是FDA批准的综合基因组谱分析，适用于所有含有多种伴随诊断的实体瘤。辉瑞还将从数据分析平台FoundationInsights™中获益，以促进新型生物标志物的发现并优化临床试验设计。以上项目独特结合将有可能使辉瑞加速精准肿瘤疗法的发现和开发。（资料来源：Foundation Medicine官网、辉瑞官网）
4） 阿斯利康和X-Chem公司开展新合作，拓展小分子发现：新协议的重点是合成和交付阿斯利康的定制库，以及DEX平台的转让，允许阿斯利康对DNA编码文库进行筛选。根据协议，X-Chem将获得前期的技术访问和许可费，以及数年的资金承诺。X-Chem有望获得特定技术转让方案的实施费，以及某些研发和商业里程碑相关的额外付款。此外，通过靶点合作项目成功商业化的药物，X-Chem可以获得专利税。（资料来源：X-Chem官网、阿斯利康官网）
5） 辉瑞和Kite公司达成合作，开发CAR-T组合：Gilead公司旗下的Kite已与辉瑞达成临床试验合作，以评估在研组合疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）加辉瑞的完全人源化4-1BB激动剂单克隆抗体utomilumab在难治性大B细胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性。大B细胞淋巴瘤是成人中最为常见的非霍奇金淋巴瘤，约占85%左右。Yescarta是一款嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，用于治疗罹患复发或难治性大B细胞淋巴瘤且接受过两次及以上全身治疗的成人患者。（资料来源：辉瑞官网、Kite官网）
6） 阿诺医药与卫材公司签署全球许可协议，肿瘤免疫疗法引入中国：根据协议条款，阿诺医药将拥有E7046的全球（除亚洲部分地区）独家研发、制造及商业化的权利。E7046是一款全球领先，具有高活性和高选择性的在研口服EP4（E型前列腺受体4）拮抗剂，可以阻止前列腺素E2与EP4的结合，从而改变肿瘤微环境的免疫抑制特性。已有的研究表明E7046不仅单独用药具有抗癌活性、提高免疫功能，而且与放/化疗、免疫检查点抑制剂联用能够显著地抑制结肠癌、肺癌以及其它抗PD-1抗体耐药肿瘤的生长。（资料来源：阿诺医药官网、卫材官网）
新药研发不达预期风险、上市后销售情况不达预期风险。
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具体分析详见中信证券医药组2017年1月22日发布的《每周创新药跟踪 —肿瘤伴随诊断：创新药大时代的“卖水人”》
历期新药周报
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