【中信医药田加强团队】每周创新药跟踪——ALK抑制剂：二代药物国内已报产，贝达和辉瑞在研新药蓄势待发
田加强/曹阳/陈竹/刘泽序/孙晓晖/王晋阳
行业观点
1）已上市两代ALK抑制剂：克唑替尼是第1代ALK 抑制剂，由辉瑞公司开发，于2011年在美国批准上市、2013年在我国上市。2016年克唑替尼的全球销售额已高达5.6亿美元，同比增长约15%。与传统化疗药物相比，克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者效果显著，已经成为治疗的一线用药，并被写入NCCN肺癌指南。尽管患者对其初始反应良好，但这部分患者往往在1～2 年内出现耐药性，其中中枢神经系统（CNS）的复发进展较为常见。
2）二代药物国内已报产：二代ALK抑制剂色瑞替尼（Ceritinib）和艾乐替尼（Alectinib）在2017年相继成功获批ALK阳性NSCLC一线治疗。二代ALK抑制剂能够抑制继发耐药性突变，从而克服克唑替尼的耐药性问题。色瑞替尼和艾乐替尼都已在国内获得CFDA受理生产申报。国内药企中贝达的恩沙替尼值得关注，该药目前处于一线治疗III期临床阶段，有望以优异的 II 期临床数据直接申请上市。此外，武田研发的二代ALK抑制剂药物brigatinib已在美国获批上市，辉瑞目前在研的lorlatinib也已启动三期临床。
3）海外新药进展：山德士携手Biocon，拓展生物类似药市场；默克与英国癌症研究机构合作开发新抗癌疗法；Agenus启动自主PD-1 + CTLA-4临床试验；安进偏头疼新药Aimovig取得积极临床结果；Qiagen诊断骨髓增生肿瘤JAK2测试获FDA批准；ChemoCentryx胰腺癌新药试验总生存率提高10%；Inovio最新流感疫苗可针对100年来所有H1N1病毒；诺华1.7亿美元与Spark达成创新基因疗法合作协议；辉瑞治疗淋巴瘤的生物类似物抵达主要终点；武田制药实验性阿尔茨海默病治疗晚期研究失败；礼来治疗阿尔茨海默病临床III期失败；卫材抗癌药临床结果积极。
4）国内企业动态：中国大陆首个艾滋病完整单片复方制剂上市；云南沃森自主研发注射液获批绝经后妇女骨质疏松适应症；Cardiome的盐酸替罗非班获批在中国扩大适应症。
市场回顾：本周创新药个股中药明生物、绿叶制药涨幅较大，美股创新药个股中万春医药涨幅较大。
投资建议：政策面鼓励创新、加快创新发展的力度之大可谓前所未有，我们认为叠加产业端的长期积累，本土创新药企业已具备加速发展的基本面基础，未来有望在临床、审评、招标、医保等全方位享受政策红利。建议关注单抗领跑的复星医药、创新药管线深厚的恒瑞医药、仿创结合+逐步多元化布局的石药集团、以及最受益医保谈判的康弘药业和肿瘤伴随诊断龙头艾德生物。
重点公司盈利预测、估值及投资评级
1.1 一代ALK抑制剂克唑替尼，销售额高达5.6亿美元
ALK（anaplastic lymphomakinase）即间变性淋巴瘤激酶，最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的。随后，在弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）和非小细胞肺癌（NSCLC）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排。NSCLC是严重危害人类生命的疾病之一，其中ALK 阳性患者占3%～5%。近年来，有众多小分子ALK 抑制剂被开发用于ALK 阳性NSCLC 的治疗。
克唑替尼是第1代ALK 抑制剂，它是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂，由辉瑞公司开发，于2011年在美国批准上市。2016年克唑替尼的全球销售额已高达5.6亿美元，同比增长约15%。与传统化疗药物相比，克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者效果显著，已经成为治疗的一线用药，并被写入NCCN肺癌指南。尽管患者对其初始反应良好，但这部分患者往往在1～2 年内出现耐药性，其中中枢神经系统（CNS）的复发进展较为常见。
1.2 二代ALK抑制剂优势明显，已在国内受理NDA
二代ALK抑制剂色瑞替尼（Ceritinib）和艾乐替尼（Alectinib）在2017年相继获批ALK阳性NSCLC一线治疗，为耐药患者提供了新的治疗选择。与克唑替尼不同的是，第2代ALK抑制剂如色瑞替尼、艾乐替尼等药物能够抑制继发耐药性突变，从而克服克唑替尼的耐药性问题。
色瑞替尼由诺华制药开发，于2014年4月在美国批准上市，用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者，其活性为克唑替尼的20倍。细胞水平的研究表明，色瑞替尼对克唑替尼耐药性细胞有明显的抑制作用。色瑞替尼的全球销售额已由2014年的3100万美元增长至2016年的9100万美元，市场扩张迅速。
艾乐替尼由罗氏子公司Chugai开发，于2013年9月获FDA突破性治疗药物资格认定，2014年7月率先在日本上市，2015年12月获得FDA 批准上市，用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者。艾乐替尼在临床前研究中对ALK表现出了很强的选择性，且同样能够克服克唑替尼耐药相关的突变。
色瑞替尼和艾乐替尼都已在国内获得CFDA受理生产申报。其中，色瑞替尼申报厂家包括原研诺华制药，以及仿制药申报厂家如济川药业、正大天晴、石药集团、先声药业、华威医药、振东制药、康立生医药、奥赛康药业和万邦医药等；艾乐替尼仅由罗氏子公司F.Hoffmann申报生产。详细信息见下表。
另外，国内药企中贝达药业的恩沙替尼值得关注。该药目前处于一线治疗III期临床阶段，有望以优异的 II 期临床数据直接申请上市，未来有望与其他二代ALK抑制剂共同竞争国际市场。
2.1 海外前沿追踪
1） 山德士携手Biocon，拓展生物类似药市场：诺华集团（Novartis）的业务部门之一山德士（Sandoz）宣布与亚洲生物医药公司Biocon建立全球合作伙伴关系，共同为全球患者开发、生产和销售免疫学和肿瘤学领域的多种生物类似药。（资料来源：Sandoz官网）
2） 默克与英国癌症研究机构合作开发新抗癌疗法：默克集团（MerckKGaA）宣布将与英国癌症研究所（Cancer Research UK）和英国伦敦癌症研究院（Institute of Cancer Research, London）合作进行三项研究和一项授权交易，共同开发抗癌疗法。根据协议，默克将拥有在合作中发现的分子推进到临床试验的全球权利。英国癌症研究所和英国伦敦癌症研究院可以获得里程碑付款以及在未来获得产品销售的版税。（资料来源：默克官网）
3） Agenus启动自主PD-1 + CTLA-4临床试验：Agenus公司宣布正式启动临床试验来检验该公司独创的CTLA-4抗体 (AGEN1884) 和 PD-1抗体 (AGEN2034) 构成的组合疗法治疗晚期实体瘤患者的疗效。这项临床1/2期试验在2017年12月启动，目前第一组患者的注册已经完成。临床前试验已经表明AGEN1884 和AGEN2034的组合可以在细胞培养模型和非人类灵长类模型中提高T细胞的活性。（资料来源：Agenus官网）
4） 安进偏头疼新药Aimovig取得积极临床结果：安进（Amgen）宣布其评估偏头疼新药Aimovig（erenumab）140 mg的3b期临床试验LIBERTY取得积极结果，研究抵达了主要终点，以及所有的次要终点。安全性数据也与之前的结果一致。（资料来源：Amgen官网）
5） Qiagen诊断骨髓增生肿瘤JAK2测试获FDA批准：FDA许可了Qiagen公司用于诊断所有骨髓增生性肿瘤（MPNs）的ipsogen JAK2 RGQ PCR试剂盒（ipsogenJAK2 assay）。这项许可是FDA批准或许可的第六个Qiagen个体化医疗肿瘤相关测试。JAK2测试使得血液学家和肿瘤学家更容易遵循推荐的诊断测试算法和国际指南，来诊断疑似患有MPN的患者。（资料来源：Qiagen官网）
6） ChemoCentryx胰腺癌新药试验总生存率提高10%：ChemoCentryx公司正在进行的胰腺癌1b期临床试验的患者生存数据积极。该研究将CCR2抑制剂CCX872与化疗方案FOLFIRINOX联合使用，试验生存率有明显提高。（资料来源：ChemoCentryx官网）
7） Inovio最新流感疫苗可针对100年来所有H1N1病毒：Inovio公司使用一系列合成DNA抗原的Inovio合成疫苗方法在动物模型中可以产生针对过去100年所有主要致命性H1毒株流感病毒的广泛保护性抗体应答。（资料来源：Inovio官网）
8） 诺华1.7亿美元与Spark达成创新基因疗法合作协议：诺华（Novartis）与达成合作协议，将在美国以外的地区共同开发和推广后者一个月前获批上市的创新基因疗法Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）。根据合作协议，诺华将支付给Spark公司1.05亿的前期付款，总金额有望达到1.7亿美元。（资料来源：Novartis官网）
9） 辉瑞治疗淋巴瘤的生物类似物抵达主要终点：辉瑞（Pfizer）公司一项评估其产品PF-05280586的疗效和安全性的研究REFLECTIONS B3281006达到了主要终点。使用该产品一线治疗CD20阳性、低肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤患者的ORR与使用rituximab的效果相当。（资料来源：Pfizer官网）
10） 武田制药实验性阿尔茨海默病治疗晚期研究失败：武田制药一项实验性阿尔茨海默病治疗晚期研究失败。在中期分析后，武田制药和开发合作伙伴Zinfandel药业已经完成了为期五年的第三阶段TOMMORROW试验。（资料来源：武田制药官网）
11） 礼来治疗阿尔茨海默病临床III期失败：礼来公布solanezumab治疗阿尔茨海默病临床III期“灾难性的”失败数据，这也表明阿尔茨海默病研究中的淀粉样斑块问题未得到解决。（资料来源：礼来官网）
12） 卫材抗癌药临床结果积极：卫材抗癌药甲磺酸乐伐替尼与索拉非尼对照用于不可手术切除肝细胞癌一线治疗的临床3期试验基于独立影像学分析的结果显示，该药具有延长PFS、TTP并提高ORR的临床效果。（资料来源：卫材官网）
2.2 国内产业聚焦
1） 中国大陆首个艾滋病完整单片复方制剂上市：葛兰素史克（GSK）控股合资公司ViiV Healthcare1的绥美凯正式在中国大陆上市，这是中国大陆HIV治疗领域的首个完整治疗方案的单片复方制剂。绥美凯作为以新一代整合酶抑制剂特威凯为核心的单片复方制剂，能够为HIV感染者的治疗提供极大的便利性。（资料来源：GSK官网）
2） 云南沃森自主研发注射液获批绝经后妇女骨质疏松适应症：云南沃森生物控股子公司嘉和生物自主创新研发的GB223注射液获得CFDA批准治疗绝经后妇女的骨质疏松的临床试验，标志着该药进入第二个适应症的临床阶段。（资料来源：沃森生物官网）
3） Cardiome的盐酸替罗非班获批在中国扩大适应症：Cardiome Pharma Corp 公司的Aggrastat®（盐酸替罗非班）获CDE批准在中国的适应症扩大，增加适应症人群为非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS），包括ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，这些患者准备接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。（资料来源：Cardiome Pharma Corp官网）
三. 重大政策点评
本周暂无重大政策发布。
四. 代表性个股本周表现
本周创新药个股中药明生物、绿叶制药涨幅较大，美股创新药个股中万春医药涨幅较大：
1） 赛诺菲116亿美元收购Bioverativ：赛诺菲将以每股105美元现金收购专注于血友病和其他罕见血液疾病疗法的生物制药公司Bioverativ的所有流通股，共计约116亿美元。赛诺菲也将利用Bioverativ的专业临床知识和现有的平台，进一步推进针对甲型和乙型血友病的RNA干扰（RNAi）疗法fitusiran。（资料来源：赛诺菲官网）
2） Celgene 90亿美元收购Juno：Celgene拟以约90亿美元收购开发CAR-T和TCR疗法的先驱公司之一Juno。CAR-T疗法已获得FDA的突破性疗法认定，预计会于2019年收到获批决定。（资料来源：Celgene网站）
新药研发不达预期风险、上市后销售情况不达预期风险。
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具体分析详见中信证券医药组2017年1月30日发布的《每周创新药跟踪 —ALK抑制剂：二代药物国内已报产，贝达和辉瑞在研新药蓄势待发 》
历期新药周报
2017-01-22 医药行业 每周创新药跟踪—肿瘤伴随诊断：创新药大时代的“卖水人”
2017-01-15 医药行业 每周创新药跟踪—恒瑞医药：BTK抑制剂外授权，有望获3.5亿美元总付款
2017-01-08 医药行业 每周创新药跟踪—国内代表性化药和生物药企业研发投入的比较研究
2017-01-02 医药行业 每周创新药跟踪—IDO：在研药物最快已到3期临床，药物联用潜力巨大
2017-12-25 医药行业 每周创新药跟踪—第25批优先审评：儿童药、CAR-T、PD-1和海外ANDA转报异彩纷呈
2017-12-18 医药行业 每周创新药跟踪—PCSK9：新一代降脂机理，国内药企加快布局
2017-12-11 医药行业 每周创新药跟踪—谈判目录：大半省份已公布执行细则，预计明年新增医保支出150亿元以上
2017-12-04 医药行业 每周创新药跟踪—Tesaro：专注肿瘤新药研发，license in&out齐头并进
2017-11-27 医药行业每周创新药跟踪—达托霉素：重磅超级抗生素纳入医保，国内企业加快跟进
2017-11-20 医药行业每周创新药跟踪—依鲁替尼：210 亿巨额收购后的传奇药物，国内企业创新+仿制并进
2017-11-13 医药行业每周创新药跟踪—GLP-1 药物：品种研发不断迭代，国内企业加快仿制
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2017-10-23 医药行业每周创新药跟踪—安罗替尼：闪耀世界肺癌大会的中国新药
2017-10-16 医药行业每周创新药跟踪—再鼎医药：续写创新药新兴企业的奇迹
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