【中信医药田加强团队】每周创新药跟踪——呋喹替尼：合作研发和MAH制度下的代表性本土创新药
田加强/曹阳/陈竹/刘泽序/孙晓晖/王晋阳
行业观点
1）中国本土完成研发和临床研究的重磅靶向抗肿瘤新药：和记黄埔研制的呋喹替尼是一种新型高选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1、2及3）的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过抑制肿瘤的血管生成达到抗肿瘤效用，可用于治疗胃癌、晚期或转移性结直肠癌及非小细胞肺癌等多个癌种。呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的III期临床研究FRESCO数据优异，脱落率仅1.8%、OS和PFS均显著延长。2017年9月，呋喹替尼进入CFDA的优先审评程序，距离提交上市申请仅3个月，预计2018年有望获批上市并在其余适应症和联合用药方面取得更多进展。
2）礼来深度合作研发，全国首批MAH试点申报新药：2013年，和记黄埔与礼来就呋喹替尼签订新的合作协议，针对多种国内高发、难治的实体瘤适应症开展多项II期和III期临床研究，在风险共担、分工明确的基础上开展进一步的合作开发。呋喹替尼是和记黄埔首个、也是全国首批参与MAH试点申报新药上市的品种之一，通过对外合作和MAH制度，和黄实现了研发效率和技术水准的双重提升。
3）海外新药进展：阿斯利康宣布创新产品3期临床试验获得积极顶线结果，显著改善COPD患者肺功能；FDA批准首款多肽受体放射性核素疗法，治罕见肿瘤；Cerus公司近日宣布地中海贫血新疗法3期临床研究结果积极；GW公司近日宣布大麻类药物Epidiolex的3期临床试验的积极结果； SummitTherapeutics公司新药ezutromid2期临床数据良好，治疗杜氏肌营养不良；基因疗法首次获FDA再生医学先进疗法认定；罗氏宣布FDA授予其在研自闭症新药balovaptan突破性疗法认定；百奥特宣布FDA已经批准其在研抗癌新药BA3011的新药临床申请；治疗帕金森病的口服新药阿扑吗啡舌下膜抵达3期研究终点；BioCardia公司宣布，FDA批准其CardiAMP细胞疗法针对慢性心肌缺血的临床试验器材豁免;显著提高睡眠效率，Sage Therapeutics公司失眠新药SAGE-217临床结果积极。
4）国内企业动态：中国肿瘤医疗有限公司（李氏大药厂子公司）PD-L1单克隆抗体注射液ZKAB001获CFDA临床批件。
市场回顾：本周创新药个股中药明生物涨幅较大，美股创新药个股中百济神州涨幅较大。
投资建议：政策面鼓励创新、加快创新发展的力度之大可谓前所未有，我们认为叠加产业端的长期积累，本土创新药企业已具备加速发展的基本面基础，未来有望在临床、审评、招标、医保等全方位享受政策红利。建议关注单抗领跑的复星医药、创新药管线深厚的恒瑞医药、仿创结合+逐步多元化布局的石药集团、以及最受益医保谈判的康弘药业和肿瘤伴随诊断龙头艾德生物。
重点公司盈利预测、估值及投资评级
1.1 中国本土研发+临床，多项临床试验取得优异表现
呋喹替尼是一种新型高选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1、2及3）的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过抑制肿瘤的血管生成达到抗肿瘤效用，可用于治疗胃癌、晚期或转移性结直肠癌及非小细胞肺癌等多个癌种。作为主要在中国本土完成研发和临床研究的靶向抗肿瘤新药，呋喹替尼备受瞩目与期待，是国产小分子靶向药中最具临床价值和市场潜力的重磅品种之一。该药物具有靶外毒性低、药物耐受性好、作用强等多种优点，预计可用于治疗胃癌、晚期或转移性结直肠癌及非小细胞肺癌等多个癌种。
癌症进展到晚期阶段，肿瘤组织通过分泌大量的血管内皮生长因子（VEGF），可促进肿瘤组织周围过度的血管生成，从而使得肿瘤细胞可获取更多的血流、氧气和营养；在肿瘤组织内的血管内皮细胞VEGF的表达水平显著高于正常内皮细胞。因此，VEGF和其受体VEGFR在肿瘤的血管生成中起到了重要作用，而对VEGF/VEGFR通路的抑制就成为了靶向药物研发的重要路径。
目前，呋喹替尼的治疗晚期结直肠癌的新药上市申请已于2017年6月获得CFDA受理，并在2017年9月4日的第22批优先审评中被纳入，理由是重大专项+具有明显临床价值，受理号为CXHS1700007\ CXHS1700008\ CXHS1700009：
2017年6月5日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，和记黄埔自主研制的呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的III期临床研究“FRESCO”成果公布。呋喹替尼Ⅲ期临床研究FRESCO由李进教授和秦叔逵教授牵头，全国28家研究中心共同参与，是迄今为止中国最大规模的针对晚期结直肠癌的关键性临床研究。作为一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，FRESCO研究共纳入416例既往至少经过2轮标准化疗失败的晚期结直肠癌患者。
FRESCO研究结果显示，接受呋喹替尼联合最佳支持治疗的总体生存时间达9.3个月，高于接受安慰剂联合最佳支持治疗的6.57个月，延长了2.7个月，降低死亡风险35%。研究结果也显示呋喹替尼副反应相对较低，表现出良好的耐受性和安全性。
另一项临床试验中，呋喹替尼联合吉非替尼用于一线治疗晚期非小细胞肺癌的II期研究进展顺利。2017年第18届世界肺癌大会，公布了其研究结果为呋喹替尼4mg组联合吉非替尼250mg安全有效，可以作为进一步研究的标准计量。在17例可以观察疗效的患者中，ORR为76%（13/17），临床获益率为100%（17/17），呋喹替尼联合吉非替尼显示出良好的疗效潜力，目前该项II期临床试验仍在招募患者中。
此外，呋喹替尼治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床试验被命名为FALUCA，定位为二线系统化疗后疾病进展或毒性不耐受的晚期非鳞状非小细胞肺癌治疗；目前在全国45个研究中心的患者入组基本完成；与紫杉醇联合用药治疗胃癌的中国III期注册性临床研究FRUTIGA已启动患者入组，预计将逐步扩展至全国35个研究中心。
此外，在国内多项临床试验持续推进的同时，呋喹替尼的美国临床也已拉开帷幕，和黄已启动了一项多中心开放标签的I期临床试验，旨在评估呋喹替尼在美国晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学特性。
1.2 礼来深度合作研发，全国首批MAH试点新药
呋喹替尼的研发亮点之一为中外制药企业的深度合作研发模式。和记黄埔与礼来的合作开始于2007年，至今已经有逾10年合作关系，合作初期的重点主要集中于小分子抗肿瘤创新药的临床前研究。呋喹替尼是和记黄埔医药自主研制，具有完全知识产权的分子靶向新药，为了促使该创新药尽快上市走向市场，在完成临床前实验和 I期临床研究后，2013年，和记黄埔与礼来就呋喹替尼签下新的合作协议，针对多种国内高发、难治的实体瘤适应症开展多项II期和III期临床研究开展进一步的合作开发。
呋喹替尼的研发在和黄医药位于上海张江的研发中心完成，而礼来在临床研究、生产制造以及质量管理方面给予了多方面支持并负责产品在中国市场的商业化进程，和黄则可以专注于做好呋喹替尼的研发生产和上市申报工作。通过与礼来的深度合作，使得呋喹替尼的研发过程中保持了国际化的技术和质控水准。
呋喹替尼的研发亮点之二，是和记黄埔首个、也是全国首批参与MAH试点申报新药上市的创新药品种之一。2015年10月全国人大常委会通过了《关于授权国务院在部分地方开展上市许可人持有制度试点和有关问题的决定》后，上市许可持有人制度（MAH）在我国开始试点推进。2016年10月，上海市食药监局获国家药监局批准，在上海开展药品上市许可持有人制度试点，和记黄埔医药的呋喹替尼是上海市第一批MAH改革试点品种之一。通过将原料药生产外包给上海合全、制剂生产由和黄苏州受托，可有效地减少药品规模化生产中的重复建设，使得和黄上海可以更好地专注于药品研发。
2.1 海外前沿追踪
1） 阿斯利康宣布创新产品3期临床试验获得积极顶线结果，显著改善COPD患者肺功能：慢性阻塞性肺病（COPD）是一种可造成肺内气流阻塞、导致呼吸衰弱的进行性疾病，影响了全球约3.29亿人，预计到2020年将成为人类第三大死亡原因。PT010是一款使用Aerosphere递送技术开发的含固定剂量三联疗法的单次吸入器，临床试验中显著改善COPD患者基于一秒钟用力呼气量（FEV1）评估的7种肺功能主要终点中的6种。（资料来源：AstraZeneca官网）
2） FDA批准首款多肽受体放射性核素疗法，治罕见肿瘤：诺华的Lutathera获批，治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。神经内分泌肿瘤是一类罕见的肿瘤，能病发于胃肠道、胰腺、肺等诸多器官中的神经内分泌细胞。本次获批的Lutathera是一款放射性药物，能结合肿瘤细胞表面的生长抑素受体，并进入细胞，通过放射性对肿瘤细胞造成损伤。（资料来源：Novartis官网）
3） Cerus公司近日宣布地中海贫血新疗法3期临床研究结果积极：该研究评估了在临床试验SPARC中，使用INTERCEPT系统处理的红细胞在输入患者体内后的疗效与安全。INTERCEPT系统是Cerus公司开发的技术，能够高通量地处理全血或单采样本里的血小板和血浆，并有效地抑制样本中病原体的滋生。该研究的主要疗效终点是使用非劣效性设计来评估INTERCEPT治疗的RBC与常规RBC之间血红蛋白平均消耗量高达15％的相对差异。（资料来源：Cerus官网）
4） GW公司近日宣布大麻类药物Epidiolex的3期临床试验的积极结果：Lennox-Gastaut综合征（LGS）是一种罕见的终身形式的癫痫症。Epidiolex是纯化的大麻二酚，作为GW公司的主要候选药物，有潜力成为一款新型的抗癫痫药物。临床在14周的治疗期间，与安慰剂组相比，Epidiolex组患者有更显著的癫痫发作中位数减少（44% vs. 22%, p=0.0135），达到了该研究的主要终点。（资料来源：GW官网）
5） Summit Therapeutics公司新药ezutromid2期临床数据良好，治疗杜氏肌营养不良：杜氏肌营养不良症（DMD）是一种遗传疾病，由阻碍肌肉细胞制造抗肌萎缩蛋白（dystrophin）引起，它维持着肌肉的结构和健康功能。在DMD患者中，缺少dystrophin会导致肌肉损伤和修复的灾难性循环。Ezutromid旨在维持DMD患者中的utrophin表达，以代替缺乏的dystrophin并打破这一循环。（资料来源：Summit Therapeutics官网）
6） 基因疗法首次获FDA再生医学先进疗法认定：Abeona公司宣布，其用于隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB）的基因校正的自体细胞产品EB-101获美国FDA再生医学先进疗法（RMAT）认定。大疱性表皮松解症是一种罕见的遗传疾病，表现为皮肤非常脆弱，因日常的轻微摩擦而反复发作水疱。Abeona公司的EB-101产品是一种体外基因校正的自体细胞疗法，该疗法将COL7A1胶原蛋白基因插入到患者自身的皮肤细胞（角质形成细胞）中，用于治疗RDEB。（资料来源：Abeona官网）
7） 罗氏宣布FDA授予其在研自闭症新药balovaptan突破性疗法认定：自闭症谱系障碍是一种终生性疾病，影响着患者的行为、交流和与人互动，全球每160个人中就有1名ASD患者。Balovaptan是一款在研小分子药物，作为一款加压素1a（V1a）受体拮抗剂用于自闭症谱系障碍（ASD）患者的治疗，有望为ASD患者带来治疗希望。（资料来源：Roche官网）
8） 百奥特宣布FDA已经批准其在研抗癌新药BA3011的新药临床申请：BA3011是一种新的靶向AXL的抗体-药物偶联物（CAB-AXL-ADC），用于治疗实体瘤患者。此次IND申请计划在局部晚期或转移性实体瘤患者中开展CAB-AXL-ADC的首次人体试验，进行开放标签多中心剂量递增和剂量扩展研究。（资料来源：BioAtla官网）
9） Sunovion Pharmaceuticals公司宣布，治疗帕金森病的口服新药阿扑吗啡舌下膜抵达3期研究终点：帕金森病是一种慢性进行性的神经退行性疾病，主要运动症状表现为静止时震颤、僵硬和运动受损，非运动症状包括认知障碍和情绪障碍，是仅次于阿兹海默病的第二大常见的神经退行性疾病。在研阿扑吗啡舌下膜（APL-130277）是一款快速起效、易于使用的多巴胺激动剂阿扑吗啡的新型制剂，有望帮助PD患者更有效地控制OFF事件。（资料来源：Sunovion Pharmaceuticals官网）
10） BioCardia公司宣布，FDA批准其CardiAMP细胞疗法针对慢性心肌缺血的临床试验器材豁免：在美国，约有60到180万患者患有顽固性心绞痛，仍有越来越多的慢性顽固性心绞痛患者不能进一步血运重建，严重限制了症状的改善。CardiAMP®细胞疗法采用个体化的微创方法利用患者自体骨髓来源细胞，通过心脏导管进行细胞移植治疗心血管疾病。治疗过程中利用专利的生物标志物对骨髓来源细胞进行评估和定量，然后利用其Helix™心内膜传送系统进行细胞移植。（资料来源：BioCardia官网）
11） 显著提高睡眠效率，Sage Therapeutics公司失眠新药SAGE-217临床结果积极：睡眠不足会严重影响白天的身体机能和身心健康，导致疲劳、日间困倦、注意力不集中、情绪低落、或执行任务时力不从心。SAGE-217是下一代正向别构调节剂，针对突触和突触外GABA受体的选择性以及每日口服给药的药代动力学特征进行了优化。这项研究达到了主要终点，30和45毫克单剂量SAGE-217分别提高睡眠效率至84.64％（p <0.0001）和87.55％（p <0.0001），相比安慰剂组的72.92％。（资料来源：Sage Therapeutics官网）
2.2 国内产业聚焦
1） 中国肿瘤医疗有限公司（李氏大药厂子公司）PD-L1单克隆抗体注射液ZKAB001获CFDA临床批件：ZKAB001是一种针对肿瘤免疫检查点的全人源PD-L1单克隆抗体。该抗体与PD-L1蛋白结合，阻断PD-L1蛋白与其受体PD-1间的相互作用，从而解除PD-1或PD-L1信号通路对T细胞的抑制，增强T细胞对肿瘤的杀伤作用。该抗体还能够通过传统的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用来杀死癌细胞。（资料来源：Lee's Pharm官网）
三. 重大政策点评
事项：
2018年1月29日，CDE发布第26批《拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示》，主要为新药、仿制药上市和增加新适应症的审评申请，理由包括儿童用药品，罕见病，撤回后按照一致性标准重新申报，使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势、重大专项、专利到期前1年的药品生产申请、首家申报、首仿品种和同一条生产线生产的美国已上市品种等。
申请涉及39个文号，共计22个品种。其中，CAR-T细胞免疫疗法表现抢眼；复星医药的利妥昔单抗和恒瑞医药的塞来昔布仿制药，也列入审批名单。对此我们点评如下：
评论：
1） 上海恒润、银河生物和科济生物三家公司CAR-T入围。CAR-T（Chimeric Antigen ReceptorT-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。其基本原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，近年来已逐步进入临床治疗，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。
10月23日，CFDA公开征求《药品注册管理办法(修订稿)》意见，此意见稿中提到将细胞治疗产品作为药品申报，将进一步加快CAR-T疗法的产业化。此次入选优先审评的CAR-T疗法包括上海恒润的抗人CD19 T细胞注射液、银河生物的抗CD19分子嵌合抗原受体修饰的自体T淋巴细胞注射液和科济生物的靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受体修饰的自体T细胞。
上海恒润的研发格局为CAR-T技术为主导，CAR-NK，新型DC疫苗和iNKT等多个研发项目并行推进。目前，公司已布局的CAR-T产品线涉及的适应症主要包括了多发性骨髓瘤、成人及儿童B细胞白血病、B细胞淋巴瘤等。2016年2月，公司登记启动了3个CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的临床试验，取得积极结果。
银河生物是国内较早参与CAR-T细胞免疫疗法研发的公司。公司早在2015年就已经开始与四川大学合作开发CAR-T技术。预计公司此次纳入优先审评的抗CD19分子嵌合抗原受体修饰的自体T淋巴细胞注射液是国内首个申报CAR-T疗法治疗淋巴瘤新药临床试验的细胞治疗类生物制品。
成立于2014年的科济生物已开发出多种CAR-T细胞治疗技术；公司率先布局了针对肝细胞肝癌（HCC）以及针对多形性脑胶质瘤（GBM）的CAR-T技术，目前已经进入临床研究阶段，且一期临床试验中患者耐受良好、生存期在10-20个月区间。
我们预计继南京传奇之后，此次科济生物、银河生物、上海恒润的CAR-T治疗产品临床申请均获得优先审评，且距离三个品种临床申请受理仅1个月左右，充分体现了CDE对创新疗法的高度重视和鼓励，预计国内细胞治疗有望受益于政策扶持、加快上市进程。
2） 复星医药的利妥昔单抗和恒瑞的塞来昔布仿制药入围。利妥昔单抗由罗氏原研，商品名为美罗华，适用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗、先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤与标准CVP化疗的联合治疗，以及CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）与标准CHOP化疗的联合治疗。
复星的利妥昔单抗为新药上市审评申请，拟纳入理由为重大专项。2016年利妥昔单抗国内样本医院销售额已高达9.43亿元，同比增长23%，且销售额呈逐年增长趋势。预计随着医保谈判结果各省市陆续执行，利妥昔单抗有望迎来加速增长期。中长期来看，预计复星的利妥昔单抗有望成为10亿元级别的生物药大品种。
塞来昔布胶囊适用于缓解骨关节炎、成人类风湿关节炎的症状和体征以及治疗成人急性疼痛。目前仅由辉瑞公司生产，商品名为西乐葆。恒瑞的塞来昔布仿制药作为仿制药进行审批申请，拟纳入理由为申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请。2016年塞来昔布国内样本医院销售额达到2.04亿元，同比增长7%，销售情况比较稳定，将与恒瑞的1类新药艾瑞昔布共同搭建起关节炎领域的产品组合。
四. 代表性个股本周表现
本周创新药个股中药明生物涨幅较大，美股创新药个股中百济神州涨幅较大：
1） 加强抗体药研发，赛诺菲39亿欧元收购Ablynx：赛诺菲宣布和Ablynx公司签署了一项最终协议，赛诺菲将以约39亿欧元对后者进行收购。Ablynx是一家生物制药公司，从事开发基于单域抗体片段的纳米抗体（Nanobodies）蛋白药物。Ablynx的技术平台支持超过45个专有和合作深层管道候选药物开发项目，针对广泛的治疗领域如血液学，炎症，免疫肿瘤学和呼吸疾病。其中八个纳米抗体已进入临床开发阶段。（资料来源：Sanofi官网、Ablynx官网）
2） Seattle Genetics以6.14亿美元收购抗癌新锐Cascadian Therapeutics：根据该协议，Seattle Genetics将以每股10美元总共约6.14亿美元的价格收购Cascadian Therapeutics。Cascadian Therapeutics是一家致力于开发新型靶向化合物，以改善癌症患者生活和预后的生物医药公司，其最具潜力的方案是一种对HER2有高度选择性的在研口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）tucatinib。（资料来源：Seattle Genetics官网、Cascadian Therapeutics官网）
新药研发不达预期风险、上市后销售情况不达预期风险。
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具体分析详见中信证券医药组2017年2月5日发布的《每周创新药跟踪 —呋喹替尼：合作研发和MAH制度下的代表性本土创新药 》
历期新药周报
2017-01-30 医药行业 每周创新药跟踪—ALK抑制剂：二代药物国内已报产，贝达和辉瑞在研新药蓄势待发
2017-01-22 医药行业 每周创新药跟踪—肿瘤伴随诊断：创新药大时代的“卖水人”
2017-01-15 医药行业 每周创新药跟踪—恒瑞医药：BTK抑制剂外授权，有望获3.5亿美元总付款
2017-01-08 医药行业 每周创新药跟踪—国内代表性化药和生物药企业研发投入的比较研究
2017-01-02 医药行业 每周创新药跟踪—IDO：在研药物最快已到3期临床，药物联用潜力巨大
2017-12-25 医药行业 每周创新药跟踪—第25批优先审评：儿童药、CAR-T、PD-1和海外ANDA转报异彩纷呈
2017-12-18 医药行业 每周创新药跟踪—PCSK9：新一代降脂机理，国内药企加快布局
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