乙肝病毒是否存在父婴传播？

孩子是父母的希望和未来，孩子的健康决定一个家庭的美满、幸福、和谐，因此孩子的健康是天下父母都关心的问题。对男性乙肝病毒感染者更是如此。在药物咨询过程中经常会遇到这样的患者或者因为害怕把病毒传染给孩子而不敢生育，或者由于担心抗病毒药物对孩子有影响而擅自停止治疗，产生了很严重的后果，最近我就碰到了这样一位患者：

患者：男性，年龄38岁。化验检测转氨酶已经高达400单位，病毒载量高达10的八次方。自述去年至今肝功能一直异常，来到咨询门诊询问抗病毒药物对男性生育的影响。我看他脸色非常不好，建议他立刻开始抗病毒治疗。患者表示医生已经建议他住院检查治疗啦，不过由于妻子要生育，他害怕服用抗病毒药物会影响后代拖了2年的时间，结果妻子一直没有怀上孩子，自己却情况越来越糟糕。医生说抗乙肝病毒核（酸）类似物的治疗不影响妻子怀孕，他还是心有疑虑，希望听听药师的意见。

我很明确的告诉他：我国2015年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》这样说的：“男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用干扰素α治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育；应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明核苷（酸）类药物治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。”现在他应该立刻找医生开始抗病毒治疗，待病情问题后再考虑生育，并且一定要在专业人士指导下坚持治疗，不得擅自停药，以免造成造成病毒学反弹，病毒变异等严重后果。

目前尚未证实乙肝病毒父婴传播途径的存在。记得几年前有一位男性乙肝正在服用拉米夫定治疗。妻子想生育，但非常害怕丈夫服药对孩子会有影响，一定要他丈夫停药。停药4个月，孩子没有怀上，丈夫的肝功能恶化，不得不住进医院治疗。再次 服用拉米夫定，病情好转后再次停药，没等妻子怀上孩子，病情再次加重。不幸的是，这位患者体内的病毒对拉米夫定产生了耐药，只能换用阿德福韦酯治疗。可妻子说，阿德福韦酯属于妊娠期安全程度的C类药物，硬是不让吃，患者的病情又加重了，而且出现早期肝硬化的迹象。经过与妻子的沟通，告诉她药物的“妊娠期安全程度”只适用于女性，男性服用阿德福韦酯不影响妻子怀孕。最后，她终于同意了。两年后，妻子生出了健康的儿子，这位患者终于当上了爸爸。

检索这些抗乙肝药物对精子影响的文献，但至今未检索到拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦对男性精子影响的文章。这些药物的说明书，均显示药物在临床前做的动物试验结果：对雄性动物的生殖能力均无影响。

拉米夫定说明书中，孕妇及哺乳期妇女用药一段中写道：“对雌性和雄性（动物）的生殖能力也没有影响。”遗传毒性一段中写道：“未见明显的遗传毒性。”

替比夫定说明书中，遗传毒性一段中写道：“在体内和体外试验中，替比夫定未显示出遗传毒性。”生殖毒性一段中写道：“给予替比夫定2000mg/kg/天（分理处暴露水平达到人治疗剂量暴露水平14倍）的雄性或雌性大鼠与未给药大鼠交配时，未观察到生育力受损的证据。”“另一项研究显示当雄性和雌性大鼠给予替比夫定500或1000mg/kg/天时，生育力减低。但没有发现精子形态学和功能的异常，亦没有发现睾丸和卵巢出现组织学异常。”

阿德福韦酯（贺维力）说明书中，孕妇及哺乳期妇女用药中写道：“阿德福韦酯对雄性和雌性动物的生育能力没有影响。”在生殖毒性一段中写道：“雌雄性大鼠口服给予阿德福韦，对其生育力或生殖均无影响。”（一些国产阿德福韦酯说明书中无此类内容）

恩替卡韦（博路定）说明书中，遗传毒性一段中写道：“发现恩替卡韦不是突变诱导剂。”在生殖毒性一段中写道：“剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中未发现睾丸的改变。”（某些国产恩替卡韦说明书中无此类内容）。

需要注意的是：动物试验所用的剂量往往是人类治疗时所用剂量的几十倍。治疗乙肝时，成人每天的拉米夫定剂量是100mg，替比夫定是600mg，阿德福韦酯是10mg，而恩替卡韦仅仅是0.5mg或1mg；而动物试验的剂量是按照每天每千克体重来进行计算的服药量。在这种情况下没有明显的生殖毒性，对男性来说是很安全的。因此可以说，服用目前上市的所有抗乙肝病毒核（酸）类似物治疗的男性患者均不影响其妻子怀孕。

目前被批准用于抗乙肝病毒的药物中，只有干扰素有明确的抗生殖作用，不建议男性患者治疗期间妻子怀孕。而且，干扰素的副作用较多，在治疗期间也会影响男性患者的身体状况和性功能。我国2015年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》是这样说的：“男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用干扰素α治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育。”

美国食品药品监督管理局对药物在妊娠期间的安全程度分级只针对妊娠女性，大多数药物对男性生育的影响较小。因此，使用核苷(酸)类药物治疗的男性乙型肝炎患者在生育期间不要中断治疗，也不必换用女性妊娠期间安全程度的B级药物。

建议夫妇双方希望要宝宝的时候最好提前到医院进行检查，如果男性是乙肝病毒感染者应该咨询相关专业人员，以最佳的状态迎接宝宝的来临。

乙肝的传播途径主要有：母婴传播、血液传播和性传播。乙肝病毒性传播的机会与是否注射过乙肝疫苗、性伙伴多少、机体健康状况等多种因素密切相关。如果没有接种乙肝疫苗，夫妻间乙肝病毒感染的机会高达90%；大多数成年人免疫功能较强，会把病毒清除，真正因性传播而感染成为慢性乙肝病毒感染者的几率只占5%～6%。但我们也不能忽视乙肝的性传播，因为乙肝病毒感染不仅有可能危害夫妻双方的健康，还有可能再传染给下一代。因此，男女青年在结婚前应该进行婚前检查，检测乙肝五项，发现一方为乙肝病毒感染者，另一方如抗HBs阴性，应先按照0-1-6个月免疫程序接种3次乙肝疫苗(每次10微克或20微克)，待体内产生了足够的抗-HBs后再结婚。

婚前和孕前接种乙肝疫苗对乙肝病毒感染者的妻子尤为重要。因为女性接种乙肝疫苗后不仅能有效地预防乙肝病毒的性传播，而且在女性怀孕后还能通过胎盘把抗体转移到胎儿体内。有研究显示，母亲接种乙肝疫苗后，60%的新生儿出生时体内就可以检测到对乙肝病毒的抗体。孩子一出生就有对乙肝病毒的先天性免疫力，再加上出生后接种3针乙肝疫苗，可以有效地预防乙肝病毒的父婴传播。因此，男性乙肝病毒感染者的妻子在婚前和孕前应该检查乙肝五项，对没有抗体者，应及时接种乙肝疫苗。

我的孩子是怎样感染的乙肝病毒？

作者：北京地坛医院主任医师  蔡晧东

最近，有几位母婴阻断失败的乙肝妈妈总是问我这个问题：“我的孩子是怎样感染的乙肝病毒？”“是宫内感染，还是产时感染，或是产后感染？”“为什么孩子出生时没有检查出来，甚至出生一个月时检查还有抗体，怎么后来又被诊断为母婴阻断失败？”

乙肝母婴传播阻断失败的主要原因是什么？

乙型肝炎的母婴传播有三个途径：宫内感染、产时感染和产后感染。宫内感染是指胎儿在母亲体内生长发育过程中受到母亲体内乙肝病毒的感染；产时感染是指母亲在分娩的时候，新生儿吞咽了含有乙肝病毒的母血、羊水、阴道分泌物，或在分娩过程中因子宫收缩促使少量母血渗漏入胎儿血循环引起婴儿感染；产后感染实际上属于乙肝病毒的“水平传播”，主要是通过哺乳和生活中密切接触传播。国内外大量研究证明，在没有使用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白进行母婴阻断的情况下，产时感染占绝大多数，约为80%～85%，产后感染约10%～15%，宫内感染约5%～10%。因此，产时感染是乙肝母婴传播中最主要的途径。

但在目前已经使用了乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的母婴传播阻断措施后，阻断失败的主要原因是宫内感染。这是因为新生儿出生后立即注射了乙肝免疫球蛋白会有效地清除母亲在分娩过程中污染到新生儿体内的病毒，保护新生儿免遭乙肝病毒感染。而且，乙肝免疫球蛋白的保护作用可以持续至少42～63天，4个月后基本清除。而此时，新生儿已经接种了两针乙肝疫苗的接种，大约有80%～95%的婴儿已经通过自己的免疫系统产生了抗体，完全能力抵御产后与母亲密切接触导致的乙肝病毒感染。因此，目前的母婴传播阻断失败病例基本上都属于宫内感染所致。

如何诊断乙肝病毒的宫内感染？

目前还没有统一的标准用来诊断乙肝病毒的宫内感染。一般认为，出生时新生儿HBsAg和HBV DNA同时阳性，且持续到出生1个月后仍为阳性的新生儿基本上可以确定为乙肝病毒的宫内感染了。但是近些年来发现，这种诊断标准常常会漏掉许多因宫内感染所致的母婴传播阻断失败的病例。这是因为部分新生儿虽然在子宫内已被母亲的乙肝病毒感染，但血清学感染标志却表现为阴性，形成所谓的乙肝病毒“潜隐性状态”。

由于胎儿免疫系统尚未成熟，肝细胞也未充分发育，尽管胎儿在子宫内已经感染了乙肝病毒，但乙肝病毒的复制能力较低，对HBsAg的表达水平也较低；再加上新生儿出生时立即注射了乙肝免疫球蛋白，而来自母血的抗-HBcIgG也可抑制胎儿HBsAg表达和产生有效的免疫反应。所以，有些乙肝病毒宫内感染的新生儿，尤其是临近分娩期的宫内感染，常常表现为HBsAg或/和HBV DNA的“假阴性”，被医生们称为乙肝病毒“潜隐性状态”。随着新生儿肝细胞发育逐渐成熟，乙肝免疫球蛋白和来自母血的抗-HBcIgG滴度下降，“潜隐性状态”的乙肝病毒开始复制和表达，HBsAg和HBV DNA才逐渐转为阳性。

宝宝阻断失败，反复打乙肝免疫球蛋白能挽救吗？

前几个月，我曾经收到一位乙肝母亲的来信，说她的宝宝在出生后医生曾怀疑孩子阻断失败。为了挽救孩子，在孩子1岁以内，她先后给孩子打过6次乙肝免疫球蛋白，期间多次给孩子取血检查，孩子抗体最高达到300 mIU/ml以上，但1岁以后检查，仍然阻断失败。她问我：“有抗体了为什么还被感染？这是为什么呢？”

我告诉她：她的孩子肯定是宫内感染。如果是产时感染或产后感染，打了那么多乙肝免疫球蛋白，病毒早就被清除了。但是，乙肝病毒宫内感染则不同。乙肝病毒宫内感染后，已经在胎儿的肝细胞内扎下了“根”，形成了cccDNA。这种情况下，出生后注射再多的乙肝免疫球蛋白也不可能清除病毒了，只能延长新生儿体内乙肝病毒“潜隐性状态”的时间，到1岁以后仍然被检测出携带乙肝病毒。而且，反复注射乙肝免疫球蛋白还有可能造成乙肝病毒的变异，甚至因频繁注射抗体，影响其他疫苗的免疫效果或导致其他副作用。

许多乙肝妈妈总是急于给孩子抽血，然后来信问我：“我的孩子阻断成功了吗？”我总是回答说：“别急，等打完3针乙肝疫苗后1个月检查才能最后确定。”我以前写过这样一篇博客：“我的宝宝是乙肝母婴阻断失败吗？”说的是孩子出生时血液中检测到少量乙肝病毒HBsAg和HBeAg很可能是母亲体内病毒污染造成的一过性阳性，以后会逐渐消失。今天这篇博客又告诉大家，出生时新生儿血液中没有检测到乙肝病毒，也可能是乙肝病毒“潜隐性状态”导致的乙肝病毒检测假阴性。如果孩子阻断失败，乙肝妈妈也不要盲目治疗，以免导致病毒变异或其他伤害孩子健康的问题。