来源：生物制药小编微信公众号
根据IDF统计，2017年全球有糖尿病患者4.25亿，其中中国有1.14亿，占全球的25%左右，位居全球首位。
尽管胰岛素市场属于存量市场，替代速度较慢，但随着通化东宝、甘李药业的多年耕耘，国产胰岛素市占率接近30%，国产替代进口已经形成不可逆转的趋势。通化东宝、甘李药业分别开二代、三代胰岛素国产化之先河，经过十余年的市场深耕，已经步入收获期。得益于胰岛素市场整体的快速发展，吸引了越来越多的药企加入该领域的竞争。
2017年国内胰岛素市场规模为160-180亿元人民币左右，国产胰岛素市场份额约为30%，其中通化东宝和甘李药业合计占到25%，分别在二代、三代胰岛素市场与外企分庭抗礼。
胰岛素产品历史悠久，且极具特色。动物胰岛素上市近百年，作为首个基因工程药物也有近40年的历史，但直到今天胰岛素市场仍以专利药物为主。这是由于胰岛素的治疗窗口极窄，必须严格控制血药浓度，且生理胰岛素的分泌包括基础胰岛素和餐时胰岛素。
三代胰岛素中长效胰岛素和速效胰岛素分别模拟基础胰岛素和餐时胰岛素的分泌特点，达到最优化控制血糖的目的。然而时至今日，主要的三代胰岛素产品已经陆续超出了专利保护期，新一代胰岛素如一周一次胰岛素和口服胰岛素似乎距离成功似乎还有很长的路要走。随着甘精胰岛素、赖脯胰岛素仿制药的欧美上市，可预见的未来，胰岛素终于走进仿制药与专利药同台竞争的时代。
国产胰岛素从诞生之日起，即以仿制药为主，成功者如通化东宝的二代胰岛素，和甘李药业的三代胰岛素：包括甘精胰岛素和赖脯胰岛素。尽管胰岛素领域偶有新药，如恒瑞申报了酰化胰岛素INS061（作用机制应与德谷胰岛素类似）、合肥天麦申报了赖精胰岛素（作用机制应与甘精胰岛素类似，通过改变等电点延长半衰期），这些新药仍为仿创类新药，且具有一定开发风险。
除了新药外，胰岛素领域也有一些剂型上的突破点。如通化东宝耗资1.35亿美元，获得法国Adocia公司超速效胰岛素和长效/速效胰岛素复方产品的国内和其他地区权利。Adocia公司是家法国公司，公司创始人为化学家GérardSoula 和他的两个儿子Olivier 和Rémi（有点像步长制药）。
Adocia并不是开发了一种新的胰岛素，而是开发了一种小分子材料，取名为BioChaperone，这种所谓的“生物伴侣”可以让原本不可溶的蛋白变得可溶。由于甘精胰岛素设计为等电点接近中性，皮下注射后沉淀缓慢释放，达到长效作用。这决定了甘精胰岛素只能采用酸性制剂，也就无法与其他中性制剂的速效胰岛素混合。而Biochaperone可以让甘精胰岛素在中性条件下可溶，从而与速效胰岛素混合。
从市场角度看，超速效胰岛素更多是一种概念，因为速效胰岛素其实已经够快，超速效胰岛素似乎无大必要。这可能也是礼来放弃与Adocia合作的原因。至于长效胰岛素/速效胰岛素的混合，目前上市产品只有诺和诺德的Ryzodeg（德谷/门冬）。要知道礼来和赛诺菲都有仿制对方的胰岛素产品，也就是都同时拥有甘精胰岛素和赖脯胰岛素，而这两家却没有和Adocia合作，反而是通化东宝率先达成合作。小编认为，这与国内外市场环境有关。欧美市场更重视精细的血糖控制，以basal-bolus方案为主，即长效胰岛素加速效胰岛素联合治疗，联合治疗的优势是可以灵活调整两者的比例，以适应个体化的治疗需求。国内糖尿病治疗则更为粗放，对于少打一针的预混胰岛素更有倾向性（国内预混胰岛素占到65%，远高于欧美的10-20%）。复方产品尽管可以少打一针，但只能固定比例，不便于根据个人情况灵活调整。
从Ryzodeg的销售情况也可见一斑，2017年德谷胰岛素（Tresiba）的销售额为12亿美元，而德谷/门冬（Ryzodeg）的销售额仅为0.8亿美元，两者同时上市，但欧美市场应用德精谷/门冬复方产品的比例微乎其微。因此，通化东宝引入Adocia技术，主要的市场前景应为甘精胰岛素/赖脯胰岛素复方产品，但将面临先行者德谷/门冬的竞争。
除了个别仿创新药和剂型创新外，胰岛素领域的竞争基本体现在产业化的环节。通化东宝、甘李药业两家龙头企业不待言，都拥有30吨以上生产规模。珠海联邦、江苏万邦、海正药业、鲁南新时代、东阳光等布局胰岛素行业也有很长时间，都具备了一定规模的生产能力。除此之外，也有一些药企新加入竞争，如四环医药在2014年8月以6600万元买入重庆派金5个胰岛素项目；乐普医疗在2017年10月以5.4亿元控股辽宁博鳌，获得其甘精胰岛素；天士力在2017年12月以5000万美元投资健亚生物（健亚生物创始人沈纯，与甘李药业董事长甘忠如均为CUSBEA靴子），布局三代胰岛素；亿帆医药在2018年4月以2.5亿元买入SUMMIT BIOTECK CO., LIMITED的三代胰岛素生产技术。
总的来说，国内胰岛素领域现阶段竞争以产业化能力为主，未来则以上市后的销售渠道竞争和价格竞争为主。由于胰岛素人均用药成本仅为1000-3000元/年，百亿级的市场规模后面是千万级别的糖尿病患者。加上胰岛素为慢病长期用药，剂量、胰岛素笔经过调整和适应，具有较强的用户粘性。以通化东宝、甘李药业为例，实现25%的市占率整整耗费十余年的时间。未来随着多家药企加入竞争，国产化替代将加速，但多家国内药企的竞争，将更加理解，竞争格局将更为复杂。生产效率、销售渠道的竞争成为核心，具有糖尿病药物销售尤其是具有胰岛素产品的企业，将具有莫大的先发优势，后来挑战者往往要付出更大的代价。
GLP-1受体激动剂
2017年国内GLP-1市场规模仅4亿元人民币，诺和诺德的利拉鲁肽占据超过55%的市场份额，其余为艾塞那肽。国内GLP-1市场规模仅为全球GLP-1市场规模的1%左右，远远小于胰岛素的比例。一方面是由于进入市场晚，另一方面是因为价格较高（为胰岛素治疗成本的5-10倍），此外患者对GLP-1认知程度明显较差，需要不断地进行市场教育。2017年中国二型糖尿病的治疗指南明确指出GLP-1受体激动剂为二联治疗药物。
从作用机制上看，GLP-1受体激动剂可以血糖依赖性促进胰岛素分泌、保护胰岛β细胞、延迟胃排空降低食欲等，是一种安全的降糖药物，没有低血糖风险，且能明显减轻体重，近两年，利拉鲁肽、度拉鲁肽、索玛鲁肽心血管获益的作用相继被证实。总体来看，GLP-1受体激动剂潜在市场空间巨大，孕育新的机会。
不同于胰岛素，GLP-1受体激动剂领域不乏新药，仿制药反而不多。除了一些微创新的仿创型新药，也有一些颇具特色的创新药物，如鸿运华宁开发的GMA102：GLP-1R抗体/GLP-1融合蛋白。
由于GMA的抗体和GLP-1都结合GLP-1R，可见其结构设计的独特及作用机制的巧妙。根据文献，GLP-1R胞外区和跨膜区咬合状态的打开，是GLP-1与GLP-1R结合的关键步骤。GLP-1R抗体结合到GLP-1R后，利于GLP-1R胞外区与跨膜区咬合状态的打开，因而有助于GLP-1与GLP-1R的结合，进而激活下游信号通路。总的来说，GMA102的结构设计特点如下：
GLP-1的第八位进行了突变，去掉了DPP-IV酶切位点，延长半衰期；
Linker采用富含甘氨酸和丝氨酸交替的序列，这两种氨基酸侧链小，给予linker足够的灵活度，不影响GLP-1与GLP-1R的结合（但linker本身会增加免疫原性，需要经过优化至最低）；
除了鸿运华宁，GLP-1受体激动剂的研发基本以仿创为主。三生直接引进阿斯利康艾塞那肽的国内权益。豪森药业自主研发的每周1次GLP-1已经报产，为分支型PEG化修饰的GLP-1。天士力从韩国Genexine引入杂合Fc融合GLP-1、常山药业从美国康久化学引入白蛋白化学偶联艾塞那肽、东方百泰已经申报自主开发的Fc融合艾塞那肽、泰康生物已经申报白蛋白融合GLP-1、银诺医药申报Fc融合GLP-1（Fc为IgG2亚型）。这些产品基本与度拉鲁肽、阿必鲁肽设计类似，采用白蛋白或者Fc融合来达到长效化目的，技术上也可以通过化学偶联实现。总的来看，国内GLP-1比较具备技术特色的当属鸿运华宁的GLP-1R抗体/GLP-1融合蛋白，其双重作用机制或许会带来更好的临床效果，另GPCR抗体本身也属于抗体药物研发的新潮流。
比洋生物开发了长效GLP-1药物BY23，结构上采用IgG4样免疫球蛋白融合GLP-1，GLP-1创新的融合在IgG的C端，同时应用创新技术对Fc对进行了工程化改造，改善其与FcRn（neonatalFc receptor ）的相互作用，进一步延长融合蛋白的半衰期。该分子结构已经申请国内专利，目前处于临床前研究阶段。食蟹猴体内研究发现BY23的半衰期为度拉鲁肽的4倍左右（度拉鲁肽数据来自公开数据），有望制成每月1次的制剂。
目前国内GLP-1受体激动剂市场仍被利拉鲁肽统治，索玛鲁肽将进一步巩固诺和诺德在该领域的地位。礼来的度拉鲁肽将对诺和诺德形成一定的挑战。
除上述GLP-1受体激动剂外，仁会生物的贝那鲁肽已经获批上市，但该产品极为特殊，是唯一的一个速效GLP-1，与天然GLP-1结构相同。由于长效GLP-1（利拉鲁肽、度拉鲁肽等）主要降低基础血糖，短效GLP-1（如埃塞那肽、利西拉来）主要降低餐后血糖。贝那鲁太属于极端的短效GLP-1，主要作用应为控制餐后血糖，但考虑到其快速降解，对于餐后血糖控制的实际效果还需要更多的临床数据证实。
小编总结
国内糖尿病市场空间巨大，糖尿病患者的胰岛素使用率和GLP-1使用率远低于发达国家，血糖控制达标率也有很大提升空间。国内胰岛素领域竞争很快进入白热化，各家药企动辄耗资数亿元、数十亿元投入该领域的竞争，考虑到全球范围每年10吨左右胰岛素需求，目前国内的胰岛素生产能力已经远超这个数字。未来将不可避免的进入价格战阶段，考虑到胰岛素作为慢病用药，患者基数大、粘性强、替代慢，该领域需要长时间、巨额的投入期，最终将淘汰一些供应商并作进一步的合并，以进入发展的成熟期。考虑到国内胰岛素生产能力的布局，进入国际市场尤其是发达国家市场是必然趋势。对于发达国家的知识产权环境、市场准入、销售推广，巨大的市场空间同时意味着巨大的挑战。
国内GLP-1受体激动剂市场尚不成熟，规模很小，但未来或将有很大的市场空间。GLP-1受体激动剂领域不同于胰岛素领域，以新药开发为主。除了常规的PEG修饰、Fc融合、白蛋白融合等长效化技术，也出现了全新设计的新型GLP-1受体激动剂类药物，如鸿运华宁的GLP-1R抗体/GLP-1融合蛋白，结合其GPCR抗体技术平台，开发出长效同时具有双重作用机理的GLP-1受体激动剂，如果经过临床试验的验证安全有效，将成为GLP-1受体激动剂领域和GPCR抗体领域里程碑式进展。
