李东昂 梁 毅
中国药科大学国际医药商学院
江苏南京 211198
摘 要：目的：研究我国药品注册申报资料实施eCTD格式的策略。方法：对eCTD格式的结构、文件进行了系统介绍，结合发达国家应用eCTD格式编写与递交药品注册申报资料的历史发展进程，并根据eCTD格式在我国的实施情况，提出了现阶段我国实施eCTD格式面临的问题与解决策略。结果：使用eCTD格式编写和递交药品注册申报资料具有提交效率高、流程标准化、审批时限短等优势，而目前我国实施eCTD格式面临CTD格式应用经验不足、制药企业研究水平偏低等问题。结论：建议参考发达国家的经验，我国主管部门加快出台eCTD的相关法规与指南，制药企业转变研发思路，药品注册从业人员加快更新有关eCTD方面的知识。
关键词：药品注册；eCTD；CTD；XML；实施策略
Research on the Strategy of Implementing eCTD Format inChinese Drug Registration
LiDongang Liang Yi
（School of International Pharmaceutical Business, ChinaPharmaceutical University, Jiangsu Nanjing 211198）
Abstract：Objective:To study the strategy of eCTD (electronic generaltechnical document) format in our country. Methods:This paper introduces thestructure and document of eCTD format, compares the historical process of eCTDprogramming and submission of registration data in developed countries, andputs forward the problems and solutions to the implementation of eCTD in ourcountry at present. Results:The use of eCTD format to write and submit hasadvantages such as high efficiency, process standardization, short approvaltime. At present, China's implementation of eCTD will face the lack ofpractical application of CTD format, the low level of research onpharmaceutical companies and other issues. Conclusion:It is recommended torefer to the experience of developed countries, administrations to speed up theintroduction of eCTD regulations and guidelines, pharmaceutical companies tochange research and development ideas, drug registration practitioners to speedup knowledge update.
Key Words：drugregistration;eCTD; CTD; XML;implementation strategy
0 引言
自21世纪以来，随着病人用药需求的不断增加以及全球制药企业研发水平的快速提高，世界各国的药品注册申报提交数量也呈井喷式增长。对于药品审评人员来说，每天不得不面对堆积如山的药品注册申报资料，阅读、传递、保存注册申报资料成为了审评人员的一大困扰。在这个背景下，由美国、欧盟和日本三国药监机构发起成立的国际人用药品注册技术协调会（ICH）提出了有针对性的解决方案，将纸质注册资料电子化，即目前被广泛采用的eCTD（electronic Common Technical Document）格式。eCTD全称为电子通用技术文件，是CTD格式申报资料的一种电子化组织方式。2003年10月，ICH研究并发布了有关eCTD的第一份技术规范eCTD Specification V3.0。目前该文件已更新至V3.2.2版本，此版本也是目前国际通行的eCTD规范文件[1]。
1 我国药品注册申报资料实施eCTD格式的背景
ICH自制订了eCTD规范文件之后，首先在其成员国范围内开始实施。2008年，美国将其列为电子提交药品注册申报资料的唯一标准[2]。2017年5月5日起，所有NDA（新药申请）、ANDA（简化新药申请）与BLA（生物制品新药申请）都必须以eCTD格式提交；2018年5月5日起，所有DMF（药物主文件）、IND（新药研究申请）也必须提交eCTD格式的文件。欧盟规定，自2010年起，所有CP（集中审批程序）申请必须采用eCTD格式[3]；2015年起，所有DCP（非集中审批程序）新申请必须采用eCTD格式；2018年1月1日起，所有DCP和MRP（成员国互认程序）申请必须采用eCTD格式。此外，瑞士、沙特阿拉伯、阿曼三国分别在2010年、2013年、2015年开始实施eCTD格式；而2016年实施eCTD格式的国家则包括澳大利亚、泰国、阿联酋、南非等。
目前，越来越多的国家已经逐渐适应并接纳了eCTD作为一种全新的注册资料递交方式，将纸质文件电子化是信息全球化时代下不可抵挡的发展趋势与潮流。在这样的形势下，国家食品药品监督管理总局（以下简称CFDA）在2017年3月15日发布了《药审中心加快推进eCTD项目建设》一文，第一次以官方形式宣告eCTD时代即将到来。2017年6月19日，CFDA宣布其正式成为ICH成员，这表示中国将成为国际人用药品注册标准制订的重要参与者之一，同时也意味着中国必须要逐步转化并实施ICH在过去27年发布的70多项技术指导原则。因此，将eCTD格式逐步引入我国药品注册管理制度势在必行。
2 eCTD格式的药品注册申报资料介绍
eCTD格式的药品注册申报资料与传统的CTD格式的申报资料相比，其有着绝对的优势：（1）缩短时限，加快审批速度。可重复使用获批的模块数据、内容，以更快地审批更多的药物。（2）纸质文件改为电子文件后，提高了工作效率。电子提交流程可省去诸多不便，减少实体文件，便于操作。（3）流程标准化。采用标准化的流程，为企业提供更好的内容跟踪、追溯和管理服务。（4）扩大销售市场，增加企业收入[4]。因此，采用eCTD格式申报药品注册在欧美日等发达国家被广泛采用。
eCTD格式的基础结构和层级与CTD格式基本相同，但与CTD格式最大的区别是增加了XML（可扩展标记语言）文件，其作为整个eCTD申报资料的架构文件。此外，CTD格式仅对申报资料模块2～模块5（模块即Module，简写为M）的书写格式进行了统一规范，而eCTD对M1～M5的布局与结构都进行了规范。CTD文档为一次性提交，而eCTD格式则适用于对文档的修正、变更、删除与补充申请等整个生命周期。CTD格式的基础结构如表1所示。
2.1 eCTD的基本结构
在一个eCTD格式的药品注册申报资料中，主文件夹名为“ctd-123456”，其中“123456”为药监机构分配的eCTD申请号。在主文件夹下，有若干个不同数字的子文件夹，这些数字就是提交序列号。eCTD主文件夹结构如图1所示。“0000”表示第一次提交，即初始提交，后期提交的版本序列号依次递增，这保证了eCTD文件生命周期（Life Cycle）的完整性与可追溯性。在现行版技术规范eCTD Specification V3.2.2中，注册资料文档的生命周期属性包括新增（New）、补充（Append）、替换（Replace）、删除（Delete）四种。每份文档都有其对应的唯一生命周期属性。
以初始提交版本“0000”文件夹为例，其中包括6个子文件夹与2个文件。“0000”文件夹结构如图2所示。6个子文件夹分别为“util”定义文件夹和m1～m5资料文件夹。m1～m5文件夹是申报资料的主体内容，其中各个子文件夹和文档也都按照特定的结构进行组织和命名，本文不再展开叙述。2个文件分别为整个文档的XML架构文件“index.xml”和MD5（Message-Digest Algorithm 5，信息-摘要算法5）校验码文件“index-md5.txt”。
eCTD允许的文件格式有以下几种：
（1）记叙类文件使用pdf格式；
（2）结构文件使用xml格式；
（3）描绘类文件建议使用pdf格式，特殊情况下也可使用jpeg、gif、png、svg格式；
（4）各国药监机构在其国家范围内允许使用的其他格式。
eCTD的命名也仅可包含以下字符：
（1）数字“0”～“9”；
（2）小写字母“a”～“z”；
（3）连接符“-”。每个文档或文件夹的名称不得超过64个字符。
2.2 XML架构文件介绍
XML（可扩展标记语言）是众多标记语言中的一种，它提供了一种标准化、灵活而强大的方法，用于在多种平台（如Windows、Mac OS、Linux等）和应用程序之间进行数据交换。XML支持几乎世界上所有国家的语言，因此，自1998年诞生以来，XML已经成为互联网信息传递的首选方式。它可以对文档和数据进行结构化处理，能够更方便地传送需要的信息和数据。在eCTD格式中，使用XML语言对整个文档进行骨架构建，可以更好地管理数据和整个文档，更便捷地在不同文档间进行导航和交互。
每一份XML文件都可以自己定义语法和样式。XML的语法定义文件为文档类型定义（DTD，Document Type Definition）文件，它规定了XML文档的逻辑结构和语法；XML的样式定义文件为Stylesheet（样式表），它可用于XML文件的展示和导航。eCTD的样式表由ICH的M2（Multidisciplinary2，综合学科第2小组）定义和提供。DTD文件和Stylesheet文件都位于序列号文件夹下的“util”子文件夹中。除了语法和样式，eCTD申报资料中的XML文件还包含了申报资料的元数据（Meta-Data）和叶子元素（Leaf Element）。元数据是指注册的基本信息和递交资料的信息，如递交和接收的机构名称、药品生产商、文件的语言、文件内容描述等。叶子元素是每个注册资料文档所对应的XML元素，它通过超链接导航到资料的每个位置。
在一份完整的eCTD药品注册申报资料中会包含2个XML文件，分别为index.xml和xx-regional.xml（xx是国家代码，如us、eu、jp等）。index.xml位于序列号文件夹下，相当于整个文档的目录，按照顺序列出了所有文件以及它们的生命周期，建立了叶子元素到每个具体文档的超链接。每个叶子元素也同时包含了文档的元数据。xx-regional.xml位于“m1”文件夹下，它概括了m1中各文件的具体信息。
2.3 eCTD转换软件与电子提交
将注册资料整理成eCTD所要求的格式是一项耗时耗力的任务，尤其是编写XML文件更需要专业人士的全程参与。因此，许多大型跨国药企以及国内部分致力于国际注册的制药企业，大都选择使用eCTD转换软件来完成这项任务。知名的eCTD软件公司有EXTEDO、Lorenz、GlobalSubmit和CSC等。目前，欧洲药品管理局（European Medicine Agency，EMA）和绝大多数欧洲国家的药监机构和制药企业使用EXTEDO公司的eCTDmanager、EURSvalidator软件进行eCTD格式的转换、编辑、审阅、验证等。而美国食品药品监督管理局（Food andDrug Administration，FDA）则使用GlobalSubmit的REVIEW和VALIDATE平台作为官方唯一的审阅和验证软件。此外，加拿大、澳大利亚等国家采用Lorenz公司的docuBridge来实现eCTD的提交。这些软件各有特色和优劣，但价格都相对较高，动辄数万甚至数十万元。目前，国内也有一些软件公司开发了eCTD转换软件，但使用并不广泛。2017年4月28日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）召开了eCTD软件开发企业座谈会，相信未来在市场充分竞争的格局下，我国的制药企业会用上更多优质优价的eCTD转换软件。
将一份eCTD格式的药品注册申报资料递交给药监机构的途径是多样的，取决于不同国家的递交政策。目前，各国采取的递交方式包括通过药监部门网站系统递交、通过指定递交软件递交、使用U盘和光盘等物理介质进行递交等。在欧洲，eCTD格式申报资料的递交方式包括Gateway（电子网关）和Web Client（网络客户端）；而在美国则主要通过FDA的电子提交网关来提交资料。在正式提交之前，申请人可以选择发送测试文件来确认自己是否处于良好稳定的递交环境。申请者将申报资料递交给药监部门后，药监部门会首先使用eCTD验证软件对所提交的资料按照验证标准（ValidationCriteria）进行验证和MD5码的校验，验证的目的是判断提交物是否符合基本的技术要求，比如是否包含药监机构规定提交的全部信息、XML文档的执行是否有效等。如果验证结果出现问题，药监机构可能会拒收申报资料。而MD5码则是一串校验专用代码，它可以保证一份递交资料从申请人递交后到审评人接收前的这一阶段没有被其他人删除或修改。因此，申请人在递交之前会先用商业验证软件进行自检，确认无误后生成MD5校验码文件，再进行递交。
3 我国药品注册申报资料实施eCTD格式面临的问题
目前，我国eCTD体系的发展还处于起步阶段。eCTD体系的建立不仅需要长期的CTD格式撰写与审查的经验积累，还需要制药企业更加规范、严谨地开展药品的各项研究工作。因此，目前我国药品注册申报资料实施eCTD格式还面临着一些问题。
3.1 CTD格式应用经验不足
ICH的M4专家工作组于2000年7月发布了第一版CTD指南，并开始在其成员国范围内实施，至今已有十几年的历史。成员国内的制药企业在编写DMF、CEP（欧洲药典适用性认证）、NDA等各种形式的CTD资料方面积累了足够的经验，监管当局对CTD申报资料的布局结构、填写规范和常见问题等也都有足够的认知。瑞士、加拿大等国也都有着十余年的CTD实施经验。在这些国家推广eCTD格式，仅需将半成品的CTD资料加工和转化成eCTD格式的申报资料即可，具有较好的实施基础。而对我国来说，直到2010年9月25日，CFDA才发布了第一份有关CTD格式的规章《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》，仅适用于化学药品注册分类3至6类的生产注册的药学资料申报。2016年5月4日，CFDA发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》规定，新药和仿制药的药学资料部分均使用CTD格式进行申报，自此才将所有药学部分的注册资料改为CTD格式。
2017年5月30日，CDE发布了《药品电子通用技术文档结构（征求意见稿）》和《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则（征求意见稿）》，并计划于2017年年底前实现化学仿制药按eCTD格式要求进行申报和审评。这份指导原则首次将药品注册申报资料的CTD部分由原来的药学资料扩展至ICH要求的M1～M5全套资料。其中，M2～M5资料的结构与ICH的要求一致，药学资料部分也与国家之前发布的法规相一致，M1资料则借鉴了欧美国家的结构，形成了我国自己的地区行政和法规信息模块。但是，由于我国真正规范性实施药品注册制度仅有十年时间，且制药企业规模小、数量多，因此仅是推广CTD格式就已经非常困难，要想让制药企业适应从CTD到eCTD的转变，可能仍需要较长的一段时间。
3.2 制药企业的研究水平偏低
目前使用的CTD格式（也包括eCTD格式）的组织结构是在基于审评人员大量的工作经验基础上，结合总结过程控制、质量源于设计（Quality by Design，QbD）理念、GLP、GCP等先进的管理科学知识得到的，因此非常注重资料内部、资料之间的连贯性和逻辑性。国内许多制药企业由于研发思路不清晰、流程不完整、记录不规范，往往只是将各个模块的实验资料排列组合，直接套用CTD格式模板，结果导致一份CTD申报资料逻辑混乱、貌合神离，甚至自相矛盾[5]。
我国是仿制药大国、原料药大国，但新药的研发能力仍然与发达国家有着较大的差距，不少制药企业仍处于低水平复制的阶段。从国内制药企业的发展现状来看，在药物研发阶段还存在以下问题：
（1）处方研究不充分，对原料药理化性质和生物学性质的了解不够透彻，比如晶型、粒度等因素会影响药物的安全性和有效性，应当加以控制；
（2）制剂处方工艺的筛选和优化过程过于简单，没有进行系统深入的研发，没有体现出QbD的要求；
（3）缺少关键工艺步骤和工艺参数的研究过程，没有系统研究过关键工艺参数；
（4）制剂工艺放大研究不完整，未结合大生产的设备、操作流程和拟定规模对处方和工艺进行系统筛选和优化；
（5）分析方法验证缺少必要的验证项目，方法耐用性不高[5-6]。
这些问题的存在直接导致了我国CTD申报资料缺乏连贯性和逻辑性。
4 我国药品注册申报资料实施eCTD格式的策略
4.1 加快出台eCTD的相关法规与指南
在我国目前的药品审评过程中，CDE的许多观点和意见都已经参考了ICH所发布的指南，但这些先进的理念要想真正被国内的制药企业所理解并且付诸实践，还需要有关部门在传播这些知识上下一番功夫。2017年是CFDA加入ICH的开端，也是《中华人民共和国药品管理法》修订的关键阶段。CFDA应借此机会大力宣传普及ICH发布的各项指导原则、开展eCTD培训，还可以借助社会各界力量，逐步翻译和公布ICH指导原则的中文版本，使其真正为己所用，服务于国内的制药企业。
ICH的指导原则是国际通行的原则，具有普适性，但无法面面俱到，照顾到各个国家的具体情况。因此，需要各国继续补充、完善本国的指南。FDA在ICH指导原则的基础上，结合美国国内的行业需求，共发布了近700份指南，涵盖了药品研发、生产、申报等生命周期的全阶段。然而，CDE自2006年起才陆续发布了100余份指导原则。在指导原则的发布数量上可见，我国与发达国家相比仍然相形见绌。我国企业在药品注册申报时，也时常遇到法规表述不清、国内无指导原则可参考的情况，这时往往只能求助于FDA或EMA发布的文件，大量的翻译和整合工作大大降低了企业研发和申报的效率。因此，CFDA应该继续完善药物研发阶段的指导原则，并针对eCTD资料的M1地区行政信息和eCTD文件验证标准等出台更加详细的文件，完善我国的eCTD体系。在此基础上，CFDA可以建立eCTD项目试点，收集反馈信息与建议，提供优惠政策，鼓励企业采用eCTD格式申报药品注册。
4.2 制药企业转变研发思路，主动拥抱eCTD时代
当前，我国制药行业正处在由“Me-too”到“Me-better”的发展阶段，有能力、有精力从事创新药研发的企业数量并不多。加入ICH能够促进我国药品审批制度改革，但同时也意味着国外制药企业能够更快地进入中国市场。因此，国内企业要把握时机，积极研究、理解ICH指导原则，将这些技术要求融入到药品研发、注册和生产的各个环节，真正将指南转化为企业提高药品安全性、有效性、质量可控性的规则。同时，要转变企业研发思路，将QbD理念引入到药物研发设计中，重视药物研发过程的连贯性和逻辑性，从源头提升企业的核心竞争力，从而在激烈的市场竞争中脱颖而出。
在经济全球化进程中，我国一些技术领先的企业也已经将目光投向了国际市场。2006年，浙江华海药业股份有限公司以CTD格式向FDA递交了奈韦拉平片的ANDA资料，2007年通过了GMP检查并顺利获批。2008年，海正药业股份有限公司通过DCP审评程序向欧盟国家递交了药品上市许可申请[5]。2013年，天士力制药股份有限公司首次采用eCTD格式向荷兰药监局递交了丹参胶囊的植物药申请，并于2016年获批[7]。这些企业在通用格式资料的撰写、与国外药监机构的沟通中积累了宝贵的经验，将来也会成为推动中国eCTD体系建设和药品注册审批制度改革的生力军。
4.3 药品注册从业人员加快知识更新，提高专业素养
实施eCTD申报，不仅给制药企业提出了难题，而且对药品注册从业人员来说也是一个巨大的挑战。药品注册从业人员要在更加密切关注国内外注册法规的基础上，对药学、药理毒理学、临床试验甚至XML语言等各相关学科都要有一定的熟悉度，以全局化视野来看待申报资料，充分理解eCTD格式的连贯性与逻辑性，更好地拟定项目计划、起草注册文件。法规尺度把握不准确，或注册文件内容及结论不合理、不清晰都有可能大幅提升不必要的工作量。此外，在CFDA加入ICH的背景下，也对药品注册从业人员的英语水平提出了更高的要求。无论是为了更好地理解ICH与FDA、EMA发布的各项法规与指南，还是为了企业将来“走出去”开拓国际市场，都需要注册人员具有更高的专业水平。因此，药品注册从业人员应当强化药品研发所涉及的各学科知识和英语能力，提高自身的专业素养。
5 结语
eCTD是信息全球化时代下药品注册申报制度不断发展的产物。按照eCTD格式递交资料，不仅保证了药品研发阶段的质量，也为多国递交注册资料和国际交流提供了方便。然而，目前的eCTD格式也不是完美的，V3.2.2版本仍有一些待解决的问题，比如只支持申报资料从企业到药监机构的单向传递，而药监机构的信息反馈只能通过邮件或电话等方式；在不同申请之间所需递交的资料有重叠时，必须要重复递交而不能相互引用等。ICH的M2工作组已经开始研究eCTDV4.0版本，致力于解决以上诸多问题，预计会在未来几年内发布并实施。
我国的药品注册申报资料格式在短短十年内，从规定项目提交到用CTD格式提交，再到即将实施的eCTD格式提交，经历了翻天覆地的变化。eCTD格式的顺利推进，既需要CFDA紧跟ICH和发达国家的动向，不断完善相关法规和指导原则，又需要制药企业主动对接，以积极的心态对待这一新事物。相信eCTD格式的实施会对我国制药行业的发展和药品注册制度的改革起到积极的推动作用。
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[6] 夏莉，曾苏.浅谈我国仿制药的通用技术文件格式注册文件[J].中国药学杂志，2016，51（4）：329-334.
[7] 陈秋羽，朱永宏，赵利斌，等.欧盟药品注册申请中电子文档递交的应用与实践[J].药物评价研究，2014，37（5）：401-403.
作者简介：
李东昂（1995—），男，江苏徐州人，硕士研究生
研究方向：
药品国内外注册、药品质量管理与监督
通讯作者：
梁毅（1964—），男，江苏南京人，教授，研究生导师
研究方向：
药品国内外注册、药品质量管理与监督
