作者：徐来
来源：医学界临床药学频道
克林霉素
克林霉素又称氯洁霉素，为林可霉素的衍生物，对各类厌氧菌具有良好的抗菌作用。适用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、 女性盆腔及生殖器感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、腹腔内感染等治疗。克林霉素不适用于中枢神经系统感染，因其穿透血脑屏障能力很差。
克林霉素注射剂包括盐酸克林霉素注射剂和克林霉素磷酸酯注射剂。由于有些病人“偏信”注射给药方式，且克林霉素注射前不需做过敏试验，所以克林霉素在基层滥用很严重，从而引起很多药物不良反应和药物不良事件。
警惕克林霉素注射剂的严重不良反应
在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，克林霉素注射剂不良反应/事件问题较为严重，主要以全身性损害、呼吸系统损害、泌尿系统损害为主，其中导致急性肾功能损害、血尿的问题相对突出。
1、过敏性休克
典型病例：患者，男性，18岁。因急性上呼吸道感染给予盐酸克林霉素注射液0.9g静脉滴注，5分钟后患者主诉头晕，大汗淋漓，面色苍白；测血压 60/40mmHg，继而神志不清。立即停止输液，吸氧，给予肾上腺素1毫克，地塞米松10毫克治疗。5分钟后患者神志清醒，上述症状好转。
2、急性肾功能损害、血尿
典型病例：患者，女性，44岁。因咽痛、发热，给予克林霉素磷酸酯注射液1.8g加入生理盐水150 ml中静脉滴注，输注后约1小时，患者出现血尿，为全程血尿，尿内无血丝血块，伴腰酸，尿少，次日查肌酐459.5umol/L，诊断为急性肾功能衰竭。
3、严重心血管和呼吸抑制
克林霉素未经稀释直接推注或大量快速静滴可引起严重心血管和呼吸抑制不良反应，所以克林霉素注射剂需稀释至6mg/ml，注射速度≤30mg/min。即0.6g克林霉素磷酸酯至少稀释于100ml液体内，滴注时间应在20分钟以上，每次不得超过0.6g。
不合理用药引起的严重不良事件
国家中心数据库中克林霉素注射剂严重不良反应/事件报告分析显示，该产品存在临床不合理使用情况，并且部分不合理用药问题已经是引起严重不良事件的主要原因。不合理用药现象主要表现如下：
1、超适应症使用
克林霉素注射剂说明书中明确指出，适用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的感染性疾病，但国家中心数据库中存在因病毒感染使用克林霉素注射剂的超适应症情况。
典型病例：患者，女性，34岁。因口唇疱疹给予克林霉素磷酸酯氯化钠250ml静滴，输液近一半时，患者出现心悸，畏寒，寒战，血压60/30mmHg，给予多巴胺和阿拉明升压治疗。
2、剂量过高、用法不当
克林霉素注射液说明书中明确提示：本品可静脉滴注给药，也可肌肉注射给药。成人，剂量如下：中度感染：0.6～1.2g/日，可分为2-4次给药；严重感染：1.2～2.4g/日，可分为2-4次给药，或遵医嘱。
国家中心数据库显示，超剂量使用情况严重，不合理的减少给药次数并增加每次使用剂量，更易导致不良反应的发生， 而且不能维持有效的血药浓度。
典型病例：患者，女性，35岁。因子宫肌瘤伴慢性宫颈炎，拟行腹式子宫全切术，术前小便常规检查正常，肝功能正 常，肾功能检查：肌酐51.4umol/L，尿素3.98mmol/L。术前1天，给予患者注射用盐酸克林霉素2.4g，每日一次静点。术后第1日患者出 现尿量减少。术后第2日，B超检查:双肾实质回声改变,双侧输尿管不扩张；肾功能检查：肌酐363.1μmol/L。
3、儿童用药问题
满1月或以上小儿，每日15～25mg/kg，分3～4次肌注或静滴；严重感染25～40mg/kg，分3～4次肌注或静滴。
尽管说明书在“用法用量”部分都标注了儿童的每公斤体重的用量，但儿童患者仍存在不同程度的超剂量用药现象。
典型病例：患儿，男性，2岁8个月，15kg。因扁桃体炎先给予头孢米诺（头孢米诺皮试为阴性）1.0g加入生理盐水100ml静脉滴注。用药两天后， 加用克林霉素0.4g加入5%葡萄糖注射液100ml静脉滴注，用药1分钟左右，患儿出现喉头水肿，面色苍白，唇紫绀，恶心，呕吐，全身湿冷，立即停药。 给予地塞米松5mg静脉注射，盐酸肾上腺素0.25mg皮下注射，面罩吸氧等治疗后，患儿生命体征基本平稳。
克林霉素的其他常见不良反应
1、消化道反应
在应用克林霉素时要密切观察克林霉素停药后的消化道不良反应。克林霉素在肝脏中代谢，只有10％经肾脏排泄，半衰期为2～4小时，注射给药其肠道抗菌活性可保持5天以上，因此在停药后结肠内细菌仍可受其抑制。
克林霉素引起的消化道反应主要临床表现是恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状。约10～30％的患者可出现腹泻，1～3％患者可发生伪膜性肠炎（难辨厌氧杆菌引起），腹泻常出现于4～9天，与药物直接刺激和/或肠道菌群紊乱相关，而在老年及严重患者更为常见。临床研究表明，注射给药引起的伪膜性结肠炎为口服给药的1/3-1/4。
克林霉素所致的伪膜性肠炎的处理：轻症可单独停药，中、重度患者需补充水、电解质，必要时口服甲硝唑250～500mg，一日3次，如复发可再服用甲硝唑，在无效时改用万古霉素口服125～500mg，每6小时一次。万古霉素作为二线用药，是为了防止耐万古霉素肠球菌（VRE）的产生。
为预防或避免消化道不良反应，在用药期间禁用抗蠕动止泻药如阿片类和洛哌丁胺等，避免应用吸附性止泻药如蒙脱石或含白陶土止泻药等，以免引起腹泻或导致腹泻延长和加重。
2、肝功能异常
有些患者在应用克林霉素后会出现血清转氨酶升高及黄疸，但无肝病毒指标。多数为一过性，停药后即可消失。早期资料常描述为“可能有肝损害”。近期资料表明：转氨酶升高主要与肌肉注射时损伤局部肌肉，同时与克林霉素磷酸酯及其代谢产物干扰转氨酶测定时的比色结果有关，并非肝细胞损伤所致，但克林霉素主要在肝中代谢，因此严重肝功能不全时应慎用。
3、皮肤损害
主要表现为多行性红斑、皮疹、皮炎、脓疱、口唇破溃、眼睑充血、瘙痒、过敏性紫癜等皮肤损害，这是克林霉素临床常见的血管变态反应性疾病，因机体对某些致敏物质发生变态反应，导致小动、静脉及毛细血管的通透性和脆性增加，发生血液渗出，产生皮肤、粘膜及某些器官出血，可同时伴有血管神经性水肿、荨麻疹等其他过敏症状。
4、局部反应
肌肉注射后，在注射部位偶可出现轻微疼痛。长期静脉滴注可能会引起血栓性静脉炎。
克林霉素磷酸酯静滴可引起静脉炎，肌注局部可出现疼痛、硬结及无菌性脓肿。其它不良反应尚有皮疹、皮肤瘙痒，偶出现剥脱性皮炎；可出现肝、肾功能异常，一过性中性粒细胞减少等。
5、血液系统
口服或肌注均可引起中性粒细胞、白细胞减少，血小板缺乏，血小板减少性紫癜，一般较轻微，停药后即可恢复正常。
6、神经肌肉阻滞作用
应密切观察并监护克林霉素与呼吸抑制药、其它神经肌肉阻断药合用中的不良反应，如与阿片类镇痛药合用，克林霉素的神经肌肉阻滞作用与阿片类药物的中枢互相抑制作用累加而导致呼吸抑制或麻痹的可能。神经肌肉接头阻断作用，可能与血压下降，呼吸、心跳停止，休克样反应有关。
7、急性喉水肿
急性喉水肿是变态反应中少见的一种表现，导致急性喉阻塞，引起呼吸困难，吸气性喉鸣，口唇轻度发绀，烦躁，起病快，病情发展迅速，如果抢救不及时可出现窒息、死亡。
小结与建议
1、克林霉素常与β-内酰胺类或氨基糖苷类抗菌药物联合以互补抗菌谱，如与氨曲南联合治疗盆腔感染或与氨基糖苷类联合，以发挥其抗革兰阳性菌和抗厌氧菌的作用，但与氨基糖苷联合应用，应严密观测其神经肌肉阻断的不良反应的互相加强，与广谱β-内酰胺类联合，尤其应注意消化道不良反应。
2、建议临床医生使用克林霉素注射剂时，严格掌握适应症，用药前详细询问药物过敏史，过敏体质者慎用；严格按说明书中的用法、用量（包括用药次数和给药途径）使用，除必须静脉输液外，尽量选择口服或肌肉注射方式给药；静脉给药注意避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高。
3、老年人、儿童、肾功能不全等高危、特殊人群应慎用或在严格监护下使用。使用过程中医护人员应仔细观察患者的症状和体征，一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。
参考文献：
1、中国食品药品监督管理总局（CFDA）药品不良反应信息通报
2、王汝龙. 重视克林霉素注射剂的不良反应[J]. 中国社区医师, 2013(3):14-14.
3、杨雪莉 克林霉素的不良反应及防治[J]；中国社区医师 2008年23期
