糖尿病药物最新进展曝光！四大巨头谁更胜一筹？

2018年第78届美国糖尿病协会科学会议（ADA2018）于6月22-26日在美国奥兰多举行，这是全球规模最大、也是最重要的糖尿病会议。此次会议上，强生、礼来、默沙东、诺和诺德均公布了各自糖尿病药物的最新进展。

1、强生

（1）现实世界数据：Invokana（卡格列净）与GLP-1受体激动剂相比减轻体重幅度更大且治疗依从性更好

此次会议上，强生公布了比较口服Invokana和注射型GLP-1受体激动剂（GLP-1）治疗2型糖尿病的2项现实世界研究的新数据。第一项研究（摘要编号：1287-P）基于HealthCore综合研究数据库的医疗索取数据，评估了启动Invokana治疗或一种GLP-1治疗的2型糖尿病患者，研究中患者数据每3个月收集一次，从启动治疗之前的12个月至治疗结束之后的12个月。数据显示，Invokana取得了与GLP-1相似的A1C水平的血糖控制，同时在多个终点方面显示出更好的结果，包括：（1）治疗依从性提高10%（定义为12个月治疗期间服药天数超过80%的患者比例，47.5% vs 37.5%）；（2）治疗中断（49.5% vs 57.4%，p＜0.001）或启动胰岛素治疗（4.1% vs 7.8%，p=0.001）降低22%；（3）治疗成本降低31%（与GLP-1疗法相比，Invokana降低1421美元）。

第二项研究（摘要编号：1291-P）基于美国Optum数据库的健康记录，数据显示，与GLP-1相比，Invokana治疗获得了更大幅度且更持久的体重减轻。具体数据为：Invokana治疗6个月（104.4kg vs 108.4kg，p＜0.05）、9个月（101.1kg vs 110.2kg，p＜0.05）后体重水平显著降低。此外，Invokana治疗临床显著体重减轻的持续时间显著延长（133天 vs 103天，p=0.01）。

（2）现实世界数据：口服Invokana（卡格列净）与其他降糖药相比，膝盖以下下肢（BKLE）截肢风险没有增加

该数据来自OBSERVE-4D研究，这是评估横跨各类降糖药的规模最大、最全面的现实世界研究，涵盖超过70万例美国2型糖尿病患者，评估了BKLE截肢和心衰住院（HHF）风险。数据显示，与SGLT-2抑制剂（SGLT-2i）或非SGLT-2抑制剂类降糖药相比，Invokana没有增加BKLE截止风险。具体数据为：（1）Invokana vs 全部非SGLT-2i：HR（95%CI）=0.75（0.40-1.41），p=0.30；（2）Invokana vs 其他SGLT-2i：HR（95%CI）=1.14（0.67-1.93），p=0.53；（3）其他SGLT-2i vs 全部非SGLT-2i：HR（95%CI）=0.84（0.27-2.55），p=0.68。在伴有心血管疾病的亚组患者中，截肢率一致：（1）Invokana vs 全部非SGLT-2i：HR（95%CI）=0.72（0.34-1.51），p=0.29；（2）Invokana vs 其他SGLT-2i：HR（95%CI）=1.08（0.63-1.82），p=0.85。

此外，HFF风险表现出积极结果：（1）Invokana与非SGLT-2i相比HHF风险降低61%：HR=0.39（95%CI:0.26-0.60，p=0.01）；（2）Invokana与其他SGLT-2i相比HHF风险相似：HR(CI)=0.90：0.71-1.13，p=0.28。

2、礼来

（1）II期临床：2种剂量Trulicity与安慰剂相比治疗2型糖尿病表现出强劲的降血糖疗效

该研究是一项双盲、随机、平行组、安慰剂对照、18周II期研究，在接受或未接受二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者中开展，评估了2种实验性剂量Trulicity（4.5mg和3.0mg）相对于已获批剂量（1.5mg）和安慰剂在降低A1C方面的优越性。

数据显示，治疗18周后，2种实验性剂量（4.5mg和3.0mg）治疗组表现在降低A1C方面具有优越性，同时显著降低了体重。具体数据为，4.5mg、3.0mg、1.5mg、安慰剂治疗组A1C相对基线分别降低1.50%、1.47%、1.24%、0.42%，体重相对基线分别降低4.4kg、4.2kg、2.9kg、1.6kg。

安全性方面，最常见的副作用为胃肠道相关并与GLP-RA类药物一致，包括：恶心（4.5mg、3.0mg、1.5mg治疗组分别为30.3%、21.4%、22.2%）和呕吐（4.5mg、3.0mg、1.5mg治疗组分别为13.2%、10.1%、10.1%）。各个治疗组没有发生严重低血糖事件。

（2）里程碑研究：Jardiance在伴有心血管病的2型糖尿病患者中显著减低肾病进展风险

此次结果来自里程碑研究EMPA-REG OUTCOME（NCT01131676）的2项分析。该研究是一项长期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组42个国家超过7000例伴有心血管疾病的2型糖尿病患者。评估了Jardiance（10mg或25mg）添加至标准护理时相对于安慰剂添加至标准护理的疗效。标准护理包括降糖药和心血管药。主要终点是心血管死亡、非致命性心脏病发作或非致命性中风时间。肾脏预后为探索性分析的一部分。

第一项分析显示，在伴有心血管病的2型糖尿病成人患者中，与安慰剂相比，Jardiance降低了CV死亡或心衰住院风险，无论患者在启动研究时的心血管风险如何。第二项分析显示，与安慰剂相比，Jardiance一如既往地降低了新发或恶化的肾脏疾病，无论患者血压控制、LDL胆固醇水平或A1C水平如何。

3、默沙东

（1）CompoSIT-I研究：在启动胰岛素疗法的2型糖尿病患者中，Januvia（sitagliptin，西格列汀）表现出持续的降血糖疗效

该研究是一项随机、对照、双盲研究，在二甲双胍及Januvia组合疗法治疗血糖水平控制不佳且即将启动胰岛素治疗的2型糖尿病中开展，数据显示，与启动胰岛素疗法的同时停止Januvia治疗相比，启动胰岛素疗法的同时继续Januvia治疗使血糖水平获得了更大幅度的降低（1.88% vs 1.42%，组间差异-0.46%，p＜0.001），并且有更高比例的患者达到A1C＜7.0%治疗目标（54% vs 35%，组间差异18.8%，p＜0.001），同时低血糖风险没有增加（1.55事件/患者年 vs 2.12事件/患者年，p=0.039）、每日胰岛素剂量更低（53.2单位 vs 61.3单位，p=0.016）。

（2）CompoSIT-R研究：Januvia降血糖疗效优于Farxiga（达格列净）

该研究是一项随机、双盲、阳性药物对照研究，在伴有轻度肾损伤且正在服用二甲双胍（结合或不结合磺脲类药物）但血糖水平控制不佳的2型糖尿病患者中开展，评估了Januvia与Farxiga（dapagliflozin，达格列净，阿斯利康研制）作为附加疗法的疗效和安全性。

数据显示，在治疗第24周，与Farxiga相比，Januvia在降低A1C方面表现出非劣效性和优越性（-0.51% vs -0.36%，组间差异-0.15%，p=0.006）、A1C＜7%达标患者比例更高（43% vs 27%，组间差异16%）。

4、诺和诺德

1、PIONEER 1研究：口服剂型semaglutide（索马鲁肽）治疗2型糖尿病显著改善血糖控制

该研究是为26周、随机、双盲、安慰剂对照、4臂、平行组研究，在2型糖尿病成人中开展，比较3种剂量水平每日一次口服semaglutide相对于安慰剂的疗效和安全性。患者以1:1:1:1比例随机分配至semaglutide（3、7、14mg）或安慰剂。主要终点是治疗第26周糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线变化，次要终点HbA1c＜7%达标率及体重变化。

采用2种方法评估治：主要分析采用意向性治疗（intention-to-treat）原则，次要分析采用治疗中（on-treatment）原则。数据显示，采用意向性治疗原则，该研究达到主要终点：与安慰剂相比，3种剂量semaglutide均显著降低了HbA1c（p＜0.001）。具体数据：3、7、14mg剂量组HbA1c相对基线（8.0%）分别下降0.8%、1.3%、1.5%，安慰剂组下降0.1%。HbA1c＜7%达标率方面，3种剂量治疗组分别为59%、72%、80%，安慰剂组为34%。

采用治疗中原则分析，与安慰剂相比，14mg剂量semaglutide显著降低了体重（p＜0.001），但3mg和7mg剂量semaglutide在体重降低方面未达到统计学显著差异。具体数据：3种剂量治疗组体重分别降低1.7、2.5、4.1kg，安慰剂组降低1.5kg。体重降低≥5%的患者比例，3种剂量治疗组分别为21%、29%、44%，安慰剂组为16%。

安全性方面，最常见不良事件（＞5%）为轻度或中度恶心，semaglutide治疗组发生率5-16%并随时间推移而减少，安慰剂组为6%。总体而言，3种剂量semaglutide治疗组不良事件发生率为58%、53%、57%，安慰剂组为56%。不良事件导致的治疗中断率为2%-7%，安慰剂组为2%。

2、SUSTAIN 7研究：事后分析显示Ozempic（索马鲁肽）减轻体重效果优于礼来Trulicity（度拉鲁肽）

该研究在2型糖尿病成人患者中开展，此次事后探索性分析采用基线体重指数（BMI）评估了体重变化的次要终点。

数据显示，与每周一次皮下注射0.75mg和1.5mg剂量Trulicity（dulaglutide ，度拉鲁肽，由礼来研制）治疗组相比，每周一次皮下注射0.5mg和1.0mg剂量Ozempic（semaglutide，索马鲁肽）治疗组体重实现更大幅度的降低，无论基线BMI如何，最大降幅发生在BMI＞25kg/m²的患者中。

具体数据为：横跨所有BMI亚组（＜25、25-＜30、30-＜35、＞35kg/m²），Ozempic 0.5mg剂量组体重降低范围为3.6-5.5kg、Trulicity 0.75mg剂量组为0.9-3.4kg，Ozempic 1.0mg剂量组体重降低范围为5.2-7.6kg、Trulicity 1.5mg剂量组为2.0-3.8kg。与基线BMI＜25kg/m²的患者相比，基线BMI≥25kg/m²的患者接受Ozempic治疗后取得了更大幅度的体重降低。此外，横跨所有BMI亚组，与Trulicity相比，Ozempic治疗组有更高比例的患者体重减轻＞5%和＞10%。

安全性方面，横跨所有BMI亚组，0.75mg剂量Trulicity治疗的患者中胃肠道不良事件报告更少。2种剂量Ozempic最常见的不良事件均为胃肠道不良事件。

3、CONFIRM研究：现实世界证据显示Tresiba（德谷胰岛素）降血糖疗效显著优于Toujeo（甘精胰岛素U300）且低血糖事件更少

该研究是一项大规模的现实世界证据（RWE）研究，比较了Tresiba（德谷胰岛素）相对于Toujeo（甘精胰岛素，U300，赛诺菲研制）的疗效。该项回顾性、非介入性疗效比较研究，纳入了超过4000例首次开始使用基础胰岛素治疗的2型糖尿病成人患者，数据显示，治疗6个月后，与Toujeo治疗组相比，Tresiba治疗组HbA1c实现显著降低（-1.5% vs -1.2%，p=0.029）。

次要终点方面，Tresiba治疗组低血糖发生率较Toujeo治疗组低30%（p=0.045）。另一个次要终点停药率方面，Tresiba治疗的患者更有可能保持治疗，而Toujeo治疗组治疗2年后的停药率高出37%（p＜0.001）。

4、DUAL IX研究：作为口服降糖药附加疗法，Xultophy降血糖疗效显著优于来得时（U100）

该研究是一项26周、随机、开放标签、多中心IIIb期研究，在接受钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）治疗（联合或不联合其他口服降糖药）血糖水平控制不佳的2型糖尿病成人患者中开展，评估了Xultophy（德谷胰岛素/利拉鲁肽注射液）作为附加疗法时相对于来得时（Lantus，甘精胰岛素，U100）的疗效和安全性。

数据显示，与来得时相比，Xultophy提供了显著更优的血糖降低（1.94% vs 1.68%，p＜0.0001）。来自该研究的其他一些次要终点包括体重变化、严重或血糖确认的症状性低血糖事件及26周的每日胰岛素剂量。数据显示，Xultophy治疗组平均体重保持不变，来得时治疗组体重增加2kg；Xultophy治疗组低血糖发生率比来得时治疗组低58%（0.37事件/患者年 vs 0.90事件/患者年，p=0.0035）。平均每日总胰岛素剂量方面，Xultophy治疗组显著低于来得时治疗组（36单位/天 vs 54单位/天，p＜0.0001）。安全性方面，2个治疗组不良事件相似，Xultophy治疗组中最常见的不良事件（＞5%）包括病毒学上呼吸道感染、头痛、背痛、脂肪酶升高、恶心。（新浪医药编译/newborn）