梁凤林
（华北制药股份有限公司新制剂分厂，河北石家庄 052165）
摘 要：从小容量注射剂生产过程中的内包材质量、内包材清洗灭菌、料液除菌过滤、灌装、环境、人员、灯检等方面，分析查找了注射剂产生可见异物的原因，并采取了相应的控制措施，以最大程度地减少小容量注射剂中的可见异物。
关键词：可见异物；小容量注射剂；内包材；除菌过滤；灯检
0 引言
小容量注射剂的给药途径是肌肉注射或静脉注射，从用药安全角度来说，其质量的优劣直接关系到人民群众的身体健康和生命安全。2005年，《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）将原“澄明度检查细则和判断标准”修订为“可见异物检查法”；2010年，《药典》对可见异物检查法作出了明确的要求和规定；2015年，《药典》对可见异物检查法的标准范围进行了更加严格的规定。由此可以看出，法规对可见异物的控制要求日趋严格。此外，国家和地方药监部门对药品的抽检力度不断加大，可见异物检测不合格成为导致药品检查不合格的主要原因之一。因此，控制产品的可见异物已经成为药品生产企业势在必行的攻关重点。
小容量注射剂的可见异物主要有黑点、色点、纤维、毛点、玻璃及其他任何明显异物。本文将从小容量注射剂生产过程中的内包材质量、内包材清洗灭菌、料液除菌过滤、灌装、环境、人员、灯检等方面进行分析，查找产生可见异物的原因，并采取相应的控制措施，以最大程度地减少小容量注射剂中的可见异物。
1 直接接触药品的内包材质量控制
确保安瓿来料质量可靠是控制产品可见异物的首要环节。如果在安瓿生产过程中，对其生产环境控制不规范，就极易引入玻璃、毛点、纤维等异物。同时，安瓿材质薄且脆，易碎，在来料包装和运输过程中容易破损。此外，如果安瓿材质不过关，就极易在隧道烘箱内发生冷爆，或在灌装后与某些料液发生反应产生可见异物。
因此，一定要加强对安瓿供应商的管理，定期对供应商进行审计，并选择生产工艺控制严格、质量可靠的供应商进行采购。应对进厂物料的质量进行各项理化检验，尤其是脆碎度和内应力的检测，使用符合质量标准的安瓿进行生产是控制产品可见异物的基础。在使用安瓿前，要手工挑检去除不合格安瓿，包括有破口、划痕、高瓶、矮瓶、漏底、圆底、斜底、锈斑、粗瓶、细瓶、有色瓶等缺陷的安瓿。对于安瓿破损成玻璃碎屑的情况，由于在后续清洗环节有可能存在清洗不彻底的风险，所以整盘安瓿瓶不再使用。而对于安瓿仅瓶口有破损的情况，将破口安瓿捡出即可。
2 内包材清洗灭菌的质量控制
2.1 内包材清洗的质量控制
安瓿在超声波发生器的水槽水温为40～50 ℃条件下进行超声波清洗后，通过翻瓶轨道翻转180°使瓶口向下，用循环水清洗内壁2次、外壁1次，用洁净压缩空气吹干内壁，再用注射用水清洗内壁1次，然后用洁净压缩空气吹干内壁2次、外壁1次，最后通过翻瓶轨道翻转180°使瓶口向上后出瓶，送入灭菌隧道。清洗时的循环水压力为0.2～0.5 MPa，注射用水压力为0.12～0.3 MPa，洁净压缩空气压力为0.2～0.6 MPa。由此可见，超声波发生器的运行情况，洗瓶用水、压缩空气的洁净程度，清洗用水、用气的压力控制，洗瓶用水的水温等因素会直接影响洗瓶后安瓿内的可见异物情况。此外，如果经洗瓶后的安瓿存在毛点，在隧道烘箱内进行高温灭菌时，毛点有可能碳化形成黑点附着在安瓿内。
因此，在日常操作中一定要加强对设备的维护保养，确保超声波发生器正常运行；每天生产结束后及时排空超声波清洗池，并做好清洁工作；定期测试用于过滤洗瓶用注射用水、压缩空气的0.22 μm滤芯的完整性，若出现完整性检测不合格或使用到期的情况，要及时更换，确保滤芯对水、气的正常除菌过滤；定期检查清洗用水、用气的压力，确认其在正常范围内。
2.2 内包材灭菌的质量控制
隧道烘箱在输送安瓿的过程中，瓶与瓶之间常常发生挤压，经过315 ℃的高温灭菌，有可能会发生爆瓶导致玻璃屑飞溅到其他安瓿内。在生产过程中，如果瓶子在高温段存放超过一定时间，爆瓶风险也随即增加。同时，由于隧道烘箱采用热风循环方式，网带上的玻璃屑难以全部清除，在热风循环过程中玻璃屑会被吹起，掉落至灭菌后的安瓿内，形成二次污染。此外，隧道烘箱内若存在环境洁净度不高或高效过滤器泄漏的情况，也会影响灭菌后安瓿内的可见异物情况。
因此，首先要调整洗瓶速度与灌装速度，使之互相匹配，减少挤瓶现象的发生，确保安瓿在网带上运行平稳。若安瓿在高温段存放超过一定时间后，将不能再用于灌装生产。其次，每天生产前擦拭清洁隧道烘箱内的网带，定期对隧道烘箱内的底层抽屉进行吹扫清洗，减少隧道烘箱内残留的玻璃碎屑。最后，对隧道烘箱的高效过滤器进行完整性测试，过滤器使用到期或发生泄漏后应及时更换。
3 料液除菌过滤的质量控制
料液通常在C级环境下进行配制，料液的配制及输送系统为密闭系统，料液经过0.22 μm滤芯过滤，去除可见异物。其间存在的主要风险有：滤芯被击穿，不能正常进行过滤操作，在料液输送管路进行清洗灭菌的注射用水、纯蒸汽没有经过过滤器过滤，有可能引入少量的可见异物。
因此，滤芯在使用前后应进行完整性测试，确认滤芯完整性是否合格；检查灌装前段半成品的可见异物，确认其是否符合质量要求；在用于CIP/SIP和清洗与料液直接接触部分零部件的注射用水、纯蒸汽使用点安装过滤器，减少毛点等异物的引入。
4 灌装过程的质量控制
安瓿洗烘灌封联动生产线集清洗、灌装、封口于一体，结构紧凑，操作人员少，整线按洁净度要求设置了不同级别的层流保护，最大限度地降低了人员在高风险操作区引入可见异物的风险。但是，在实际生产过程中还会出现如下情况：
（1）联机速度不匹配：当洗瓶速度小于灌装速度时，会导致安瓿在轨道上倒瓶，增加人员干扰；当洗瓶速度大于灌装速度时，安瓿在隧道烘箱出口处集聚，而网带、挡瓶带材质弹性不够，容易挤压瓶子使其掉落至灌装机上产生玻璃屑；
（2）部分品种的料液黏度较高，如果在瓶颈位置有料液，熔封时料液会碳化形成黑点；
（3）安瓿瓶口较小，针头位置稍有偏差，针头就会戳破瓶口，飞溅出玻璃碎屑，影响其他安瓿内的可见异物；
（4）若对隧道烘箱内的爆瓶处理不当，也会直接影响产品的可见异物。
控制措施：
（1）在实际操作中，要适当控制灌装速度，在隧道烘箱出口处采用具有较高弹性的挡瓶带；
（2）在灌装过程中，要调整针头高度，选择合适的针头形状，避免产生滴料或针头戳破瓶口的现象；
（3）调整灌装机内排风系统抽出的热量，避免熔封处温度过高，使料液碳化形成黑点；
（4）在灌装前，增加吹气措施，用经过过滤的压缩空气或氮气吹出安瓿内的玻璃碎屑等可见异物；
（5）加大对灌装机的检修、维护、保养工作，保证设备平稳运行，减少异常情况下的人员干扰；
（6）若在分装岗位发现有爆瓶，应立即停车，检查隧道烘箱有无异常，推算发生时间、区域，判断可能受影响的区域，将该区域内的小瓶全部剔出，不再使用，并通知灯检岗位重点检查该区域段半成品中有无碎玻璃产生。
5 生产环境控制
洁净区的生产环境直接影响产品的可见异物。空调系统只有在运行过程中保证具备合格的风速和换气次数，才能将环境中的可见异物快速去除。
因此，应实时监控灌装机风速，确认灌装层流是否正常；检查房间压差是否在合格范围内，不能出现低级别洁净区空气倒灌进入高级别洁净区的情况；按期监测生产环境的悬浮粒子，并关注监测结果，发现异常情况及时处理。
6 人员控制
人不仅是微生物的最大污染源，也是可见异物的最大污染源。各工序生产操作人员的质量意识、操作技能以及熟练程度将直接影响产品的可见异物。
因此，要加强操作人员相关法律法规、微生物知识、操作技能的培训，提高操作人员的综合素质。例如，对关键的灌装岗位操作人员，要严格要求其按规定穿戴和更换洁净服，确保身体各个部位被完全隔离，避免引入微粒；控制洁净区内的人员数量；规范高风险操作区的各项操作，包括戴眼罩、手部消毒、处理发生异常后网带滞留的物料及半成品、区域喷雾消毒等。
7 灯检过程控制
小容量注射剂的大部分品种均使用灯检机进行灯检，灯检机的工艺参数应与实际产品匹配。由于灯检机的剔除原理为影像拍照，可能存在个别漏检的现象，所以，灯检机的实际运行状况也会直接影响产品的可见异物。
因此，灯检前后均要确认灯检机的剔废功能；在灯检过程中要定期对灯检合格品进行人工确认，以确保设备的实际运行稳定性。灯检机的工艺参数一定要通过严格的设备验证进行确定，不能混用通用的工艺参数。
8 结语
本文通过分析小容量注射剂的生产过程，发现其各个环节均有引入可见异物的风险，并针对这些风险提出了相应的控制措施。在实际生产过程中，药品生产企业要坚持采取有效措施减少可见异物，确保产品质量符合要求。
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[3] 李栋芸.小容量注射剂可见异物的产生原因及对策[J].黑龙江科技信息，2009（20）：217.
作者简介：
梁凤林（1972—），女，河北石家庄人，工程师
研究方向：
制药工程与技术
