通过生活方式改变来降低罹患阿尔茨海默病的风险，这种理念从前一直遭受质疑，但目前来讲已经有越来越多的证据表明这种方式是可行的。本文整理自Nature专题报道，图：富含橄榄油的地中海饮食有可能降低罹患阿尔茨海默病的风险。
长久以来，阿尔茨海默病一直被认为是一种与衰老相关的疾病，而且遗传因素也是疾病的风险因素之一。但是目前已经有越来越多的证据表明，生活方式的改变与遗传因素一样也能够影响罹患该疾病的风险。
然而尽管过去几十年来已经有着为数众多的证据作为支撑，但整个学界对这种理念的接受过程依然十分缓慢。
举个例子。在2010年的一次会议中，美国NIH邀请了阿尔茨海默病领域的15位专家一起讨论阿尔茨海默病预防领域最前沿的研究进展和共识。
虽然当时已经有了非常鼓舞人心的证据表明生活方式改变，比如多运动，多动脑，以及健康饮食能够降低大脑退行 (brain degeneration) 的风险。比如，2006年的一项研究跟踪了超过2200名纽约市居民长达四年的时间，研究人员发现坚持地中海饮食 (富含谷物，水果，蔬菜，鱼以及橄榄油) 的人比那些吃肉类和奶制品很多的人罹患痴呆症的风险能够低40% [1]。
在三天的会议时间里，NIH的人听完了这些最前沿的研究进展。但他们最终却没有被说服。他们的结论是，当时的证据并不足以表明生活方式的选择与阿尔茨海默病之间存在因果关系 [2]，不同的研究中使用的研究方法以及疾病的诊断一致性较差。
NIH的人还指出了这些研究的其他一些缺陷，比如样本量小，跟踪时间不够长等等。他们认为，虽然当时也在进行着很多很有潜力的研究，但急需要进行大样本的，设计严谨的，并且随访期长的随机试验来确定生活方式的不同到底会不会影响罹患阿尔茨海默病的风险，以及何种生活方式会产生这种影响。
而在八年以后，观察性研究以及新的试验已经使我们对阿尔茨海默病的观念产生了剧变。在NIH发表他们对该领域持怀疑态度的共识之后仅仅三年，36个国家的109名科学家就联名向伦敦的 G8 Dementia Summit 提交了一封信 [3]，他们称当时已有足够的证据证明如果鼓励中年人进行体重控制，停止吸烟等生活方式的改变，那么到2025年将会减少大约五分之一的阿尔茨海默病新发病例。
2017年的一项研究整理了与痴呆症相关的九个风险因素 [9]，包括儿童时期教育水平，中年时期高血压等等。研究人员预计35%的痴呆症与这些可控的风险因素相关。而这一结论也就使这些生活方式相关的因素比很多基因变异相关的遗传风险影响力更大，因为可以进行人为干预。
关于疾病预防可行性的最强有力的证据来源于流行病学的数据。在过去20年间，美国、英国、加拿大等高收入国家的痴呆症发病率下降了高达20% [4-5]。
目前还没有任何一种药物能够有效阻止阿尔茨海默病的病情进展，而阿尔茨海默病占痴呆症的三分之二，因此疾病的治疗并无法解释发病率下降的这种现象。而这种现象更可能是由于高收入国家人群生活方式改变引起的。
“如果真有一种药物能够达到类似的效果，那真是犹如神赐。”UCL的精神科医生Gill Livingston说。
食物大脑
学界长久以来一直认为认知功能下降是衰老的一种自然过程，而且遗传因素也能够导致这种风险增加。这种观点是基于很多合理的分析而得出的：65岁以上的老年人每五年罹患阿尔茨海默病的风险都会加倍。而且携带APOE ε4基因变异的人比不携带这种基因变异的人患病风险能够高五倍之多。
但尽管NIH的人当时对该领域研究的态度很保守，但当时一些研究人员已经开始开始进行预防阿尔茨海默病相关的更高质量的研究。从2010年开始，越来越多的高质量研究为这个领域提供了更多更强有力的证据。
特别是饮食控制，饮食控制是一种可控性更高的风险因素。2013年的一项研究中[6]，西班牙研究人员随机将超过500名55岁到80岁的，心血管疾病高风险人群随机分配到低脂肪饮食组或者地中海饮食组。这项随访时间长达六年的研究发现，坚持地中海饮食的人认知功能测试分数更高。
最近，一些研究人员开始研究饮食是如何影响大脑的。今年年初，两项研究 [7-8] 表明那些坚持地中海饮食的健康的中年人的大脑，相比不坚持地中海饮食的对照组的人的大脑，其MRI结果显示大脑的萎缩程度更低，淀粉蛋白的蓄积水平更低。该项研究的其中一位作者，纽约大学医学院的神经学家Lisa Mosconi说：“如果坚持西式饮食习惯，大脑衰老的会更快，而地中海饮食则具有保护作用。”
而关于这种保护作用的机制现在也越来越清晰了。饮食有可能会影响大脑的炎症水平以及氧化应激，高炎症和氧化应激水平能够促进脑内斑块以及缠结的形成，从而对阿尔茨海默病人的脑内细胞产生损伤。
而且因为现在已经能够在疾病症状出现的几十年之前就检测到疾病的迹象 (比如beta淀粉蛋白检测)，这也就意味着我们有很长的时间窗口去对疾病进行干预。
但关于具体的某种食物或者营养元素是否会影响大脑的健康水平，这方面的研究并没有得出一致性的结论。虽然有一些研究发现蓝莓以及葡萄汁能够产生保护性作用，但是相关数据很有限。关于鱼类，omega-3脂肪酸，抗氧化剂以及维生素A、B、C等等相关的研究有时候会得出相反的结论。目前的观点主要还是认为应该坚持多元饮食，而不是只吃某一种食物来达到预防疾病的目的。
其实这些关于饮食的研究还能够解释阿尔茨海默病与代谢或者高血压，高血脂，肥胖，2型糖尿病等疾病的关联。因为越来越多的证据表明饮食也是这些疾病的风险因素。
除了饮食，锻炼也是一种提高大脑健康水平的很有潜力的一种方式。2011年有一项针对15项研究，涉及超过33000名无痴呆症的，随访时间长达12年的荟萃分析 [9] 发现，进行体育锻炼能够对抗认知功能下降。而且动物实验也发现锻炼能够改善记忆力，降低beta淀粉蛋白斑块的蓄积。
但这方面的研究也存在冲突，比如一些研究发现只有高强度的锻炼能够改善大脑的健康水平，而另一些研究发现基础的无氧训练对大脑也有益处。
而且随着研究的进一步深入，科研人员也开始怀疑锻炼对大脑的保护作用是间接性作用，锻炼能够改善肥胖或者高血压，促进进入大脑的血流量，以及促进大脑源性神经营养因子的生成。
社交健康
该领域的一些最强有力的证据其实来自于阿尔茨海默病与教育水平关联的研究，研究发现基础教育之后每增加一年的教育时间都会产生相应的获益。
尽管2010年NIH的共识认为教育因素与其他因素相互纠缠，很难将这些因素剔除，但2017年的一项研究 [10] 对涉及超过55000人的数据进行分析发现，每完成一年的正规教育患病风险就会相应地下降。
教育水平的提高 (以及健康管理和生活条件的改善) 或许能够解释为何在过去二十年间高收入国家的痴呆症发病率在下降。教育能够促进新神经元和神经连接的形成，从而降低了认知功能下降对日常生活产生影响的风险。
建立认知储备 (cognitive reserve) 有可能能够对抗未来认知功能下降的风险，而这也能够解释目前发现的一些证据，比如有研究发现即使接受有限的学校教育，以及进行足够的社交，使用拼图刺激智力，这些方式都能够使大脑保持健康，而与此相反，社交孤立则是有害的。
在2017年的一项研究中[4]，研究人员意外地发现，听力障碍比教育对认知功能健康的影响更大。他们怀疑听觉能够保持大脑的活跃状态。
在一项去年发表的观察性研究中 [11]，科研人员也发现使用助听器的人相比那些没有使用助听器的听觉障碍人群，其罹患痴呆症的风险更低。
除了以上这些因素，婚姻似乎也是一个影响因素。在一项去年发表的涉及15项研究的综述中 [12]，科研人员发现单身的人比结婚的人罹患痴呆症的风险高42%。
随着这些样本量更大，随访时间更长的研究的增加，阿尔茨海默病的其他一些风险因素也逐渐开始浮出水面，比如抑郁和缺乏睡眠。实际上在2017年的涉及27项研究的一项荟萃分析发现，睡眠问题能够将认知损伤的风险提高65%，而睡眠障碍也有可能解释大约15%的阿尔茨海默病病例。
另外的一项风险因素是创伤性脑损伤 (TBI)。今年发表的一项研究 [14]涉及丹麦将近280万人，时间跨度超过36年的数据。研究人员发现脑损伤与痴呆症风险增高相关，而且这种风险会随着TBI次数的增多以及损伤发生时年龄更低而升高。
个人建议
大家也可能已经发现了，其实以上大部分研究结论与医生通常给出的保持身心健康的建议并不相违背。但是想要将这些研究结论转化为对单个个体的，预防阿尔茨海默病的建议却没有想象中那么容易。
这一定程度上是由于这些研究中的细微差别所导致的。比如一些研究发现同样的生活方式改变对不同年龄群体的人会产生不同甚至相反的影响。中年时期的超重似乎会增加阿尔茨海默病的风险，但是对于60岁以上的人群而言，超重可能对阿尔茨海默病来讲会产生保护作用。
除此之外，胆固醇水平虽然对中年人来讲是一个很重要的风险因素，但对老年人来讲却没那么重要。
所以与其专注于单一的疾病预防策略，比如只进行饮食控制或只进行运动，采用多种策略结合的方式进行疾病预防似乎可行性会更高。
2009年至2011年，赫尔辛基的研究人员将1200名60-77岁的痴呆症高风险人群分配到进行饮食控制，锻炼，认知功能训练以及心血管风险管控组，或者只接受常规的健康建议的对照组。
让这些研究人员意外的是，两组的人均出现了认知功能的改善，大概是因为对照组也接受了一些建议使他们对自己的生活方式进行了积极的改变。
但研究人员发现在两年之后 [15]，实验组的记忆等方面的功能出现了25%的提高，而且即使是APOE ε4携带者也能够从这种干预过程中获益 [16]。而这也就意味着，即使存在着罹患阿尔茨海默病的基因风险，也并不意味着这个群体就得坐以待毙，什么都做不了。
Richard Isaacson在2013年成立了美国第一家阿尔茨海默病疾病预防诊所。Isaacson和他的同事收集了超过600名27-96岁的人群的数据，其中的一些人已经患有痴呆症。
当病人来到诊所来寻找降低罹患阿尔茨海默病风险的方式的时候，他们会对这些人进行相关信息的收集，包括血液相关生物标志物，基因信息，生活习惯以及认知功能评分。他们同时也会参考这些人的学校教育时成绩，腹部脂肪堆积以及睡眠时做梦的次数等方面的信息。
Richard Isaacson正在与病人进行交流
每个参与者都会给予个性化的预防建议，可能包括间歇性禁食，经常锻炼或者进行体能训练。
2016年的时候，Isaacson的团队发现，仅仅在进行个性化预防方案的6个月之后，这些人就表现出了大脑决策功能以及处理速度方面的提高 [17]。他们也很快会公开纽约诊所进行的涉及超过150人的研究数据，而且已经发现这项研究的早期结果也是非常积极的。
在这些工作的基础上，Isaacson怀疑大约60%的生活方式建议对每个人都是通用的，比如进行地中海饮食似乎对所有人来说都会产生益处。而剩下的40%的建议则是很个性化的，比如对心血管疾病、睡眠呼吸暂停进行治疗，或者进行特定类型的体育运动。
在2010年之后，NIH已经对预防阿尔茨海默病开始变得更加乐观了。在2017年的一项报告中 [18]，NIH的相关人员也承认这个领域已经取得了长足的进步。NIH目前也在进行或者支持一些认知训练，血压控制，体育锻炼等方面因素对痴呆症影响的研究。
但在这项报告的结论中依然说道，目前的证据依然不够充分，还不足以支持去推广涉及全民的健康运动，以对大脑健康进行保护。虽然目前的一些证据质量还不够高，但已经有越来越多的人认为，很多阿尔茨海默病病例是可以事先预防的。该领域在未来几年内也会有更多更加确凿的证据出现。
“我们应该对痴呆症的预防充满信心，看起来我们确实有能力做出一些改变。” Livingston说。
参考文献:
1 J. Ann.Neurol. 59, 912–921 (2006).
2 NIH Consens. State Sci.Statements. 27, 1–30 (2010).
3 AlzheimersDis. 38, 699–703 (2014).
4 Lancet 390,2673–2734 (2017).
5 Nature Commun. 7,11398 (2016).
6 J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry84,1318–1325 (2013).
7 Neurology 90,e1789–e1798 (2018).
8 BMJ Open 8,e019362 (2018).
9 J. Intern. Med. 269, 107–117(2011).
10 BMJ 359,j5375 (2017).
11 ABiol. Sci. Med. Sci.https://doi.org/10.1093/gerona/glx250 (2018).
12 J. Neurol.Neurosurg. Psychiatry. 89, 231–238 (2018).
13 Sleep 40,zsw032 (2017).
14 Lancet Psychiatry 5,424–431 (2018).
15 Lancet 385,2255–2263 (2015).
16 JAMANeurol. 75, 462–470 (2018).
17 Ann. NY Acad. Sci. 1367,50–56 (2016).
18 PreventingCognitive Decline and Dementia: A Way Forward. (The National Academies, 2017).
