“老药新用”系列漫谈之一丨沙利度胺与塞来昔布“联姻”抗肿瘤新探

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沙利度胺和塞来昔布都属于比较经典的老药。尤其是沙利度胺，大家都非常熟悉，是医学院课堂里老师必提到的“老网红”。

因海豹胎事件，1961年的夏天，沙利度胺无奈撤下它在欧洲大街小巷炫目的广告牌，黯然下市。尽管如此，但并没掐灭研究者对这个奇特身世药物孜孜探求的火焰。1991年，证实它抑制 TNF-a 具有较为显著的抗炎作用，3年后又有研究发现其具有抑制新生血管作用。1996年，研发先驱者们已在探索开发改良结构的新一代 IMiDs，即当今盛世振聋发聩的来那度胺。1999年，它的免疫共刺激T细胞活性的机制被发现，进而肯定了其独特的免疫调节作用，且于2006年被美国 FDA 批准用于多发性骨髓瘤的治疗。多发性骨髓瘤中位生存期（mOS）从3年延长到5年，沙利度胺有其不可磨灭的贡献。

不仅如此，沙利度胺在实体瘤领域的研究脚步一直没有停止过。近15年来，PubMed 上可检索到的沙利度胺用于实体瘤的治疗文献有3000多篇，2013年 NIH Public Access 评论说，沙利度胺从一个臭名昭著的药转身为“a Wonder Anticancer Drug”；2014年 Cell 称赞其“Drug Rehab”。2017年中国学者刘云鹏教授等关于沙利度胺预防化疗引起的延迟性呕吐的高质量研究在 JCO 发表后，进一步引起全球肿瘤领域专家对其的好奇与关注。

塞来昔布原研即耳熟能详的西乐葆，尽管曾也有沙利度胺类似的曲折人生，被 FDA 予以黑框警告过，但它作为全球首款非甾体抗炎镇痛剂，其在风湿免疫领域的历史地位不可轻易撼动。由于其抑制环氧化酶-2（COX-2）减少炎性前列腺素生成，使血管内皮生长因子 VEGF 的释放减少，进而研究发现其可抑制肿瘤新生血管生成，并减少肿瘤细胞的炎性浸润，因此塞来昔布作为一个潜在的抗肿瘤新生血管药物被得以挖掘。

而沙利度胺的抗肿瘤新生血管机制与塞来昔布并不相同，其直接嵌合到肿瘤细胞核的 Rich 启动子里，干扰 VEGF mRNA 转录，进而抑制 VEGF 合成，沙利度胺是源头抑制 VEGF、具有广谱效应的抗肿瘤新生血管药物。

沙利度胺与塞来昔布联合抗肿瘤协同作用，霞光初现。2017年发表在 JAMA Oncology 来自印度的一个 RCT 研究显示，节拍化疗（每天沙利度胺、塞来昔布与依托泊苷、环磷酰胺交替使用）治疗儿童非颅外晚期恶性实体瘤，非骨肉瘤与治疗超过9周的患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）获益。

儿童弥漫性桥脑内胶质瘤（DIPG）预后较差。鉴于胶质瘤新生血管比较富集，Sanna-Maria Kivivuori 等对41例儿童 DIPGS 患者在放疗联合拓扑替康后，再予以沙利度胺、依托泊苷联合塞来昔布联合抗肿瘤新生血管治疗，12个月和24个月的总生存率分别为61%和17%，mOS 为12 个月（4~60个月）。与 8 例单纯放疗的患者相比，联合抗血管生成药物组的患儿去学校或日托、步行的时间明显优于单纯放疗组。而且该治疗方案耐受性良好，不良反应较低。联合沙利度胺、塞来昔布等抗肿瘤新生血管治疗值得进一步研究。

而对于成人脑胶质瘤（GBM），沙利度胺联合塞来昔布抗 VEGF 亦有积极数据，有学者对50例成人 GBM 放疗后病情稳定的患者，予以替莫唑胺联合沙利度胺、塞来昔布，28天一个周期，治疗至疾病进展或不能耐受，结果 mPFS 为5.9个月（95%CI：4.2~8.0），mOS 为12.6个月（95%CI：8.5~16.4），1年 OS 为 47% 。PR 5例，22例 SD。

晚期卵巢小细胞癌是一种罕见的致命的肿瘤，曾有报告一例17岁经手术和密集多药化疗的晚期患者，给予伊马替尼、沙利度胺、塞来昔布联合治疗24个月，获得3 年有效缓解。还有研究认为，沙利度胺与塞来昔布是伊立替康活性的潜在激动剂。吉西他滨联合沙利度胺、塞来昔布治疗失去手术机会的胆囊癌也表现出较好治疗活性。

Lancet Oncology 亦曾报告1例35岁男性骨肉瘤患者，MRI 显示左股骨头溶骨性肿瘤，且已转移至股骨颈和关节下区。接受3个周期新辅助化疗后，左股骨头和股骨颈手术切除，4个月后复发，肺转移，行右侧肺肿瘤楔形切除术。患者拒绝再次化疗，给予沙利度胺、塞来昔布联合治疗18个月，无明显不良反应；重新可行走；并维持缓解一年。这虽是个 Case Report，却被富有影响力的《柳叶刀》收录。

复习文献发现，沙利度胺联合塞来昔布治疗儿童恶性肿瘤以及神经胶质瘤的数据最多，化疗联合以上两种药物予以节拍化疗的探索也不少，塞来昔布作为 COX2 抑制剂，它背后的核心机制是抑制肿瘤新生血管，而沙利度胺除了抑制 VEGF 外，还具有独特免疫调节作用。

以上瘤种基本上是肿瘤免疫治疗尚未关注到的。老药新用，是临床对药理机制深度挖掘的一种创新。在肿瘤靶向与免疫治疗如火如荼的今天，同样也是一道亮丽的风景线。期待未来有更多高等级的研究成果发表，推动“老药新用”的研发路径走出一条康庄大道。

（参考文献备索）

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