▍来源：药店经理人
▍编辑：夕语
药品质量问题不容忽视，主要用于治疗高血压的缬沙坦生产工艺将修订。
国家药监局于上个月底对华海药业缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质有关情况进行了通告，本月又将缬沙坦国家标准修订稿进行公示。
8月20日，国家药品监督管理局官网消息称，国家药典委员会拟修订缬沙坦药典标准，现公示征求意见，公示期自上网之日（8月17日）起一个月。
同时，国家药典委员会要求各相关生产企业和单位对缬沙坦的生产要求、检查进行增订。
【生产要求】必须对生产工艺进行评估以确定形成 N-亚硝基二甲胺的可能性。必要时， 需对生产工艺进行验证以说明在成品中 N-亚硝基二甲胺的含量符合规定。
【检查】N-亚硝基二甲胺照气相色谱法（通则0521）和质谱法（通则 0431）测定。
对照品溶液 精密称取 N-亚硝基二甲胺对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 0.03μg 的溶液。
供试品溶液精密称取本品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 0.1g 的溶液。
系统适用性溶液 取二甲基甲酰胺对照品与 N-亚硝基二甲胺对照品各适量，加甲醇溶 解并制成每 1ml 各约含 6μg 的溶液，摇匀。
灵敏度溶液精密量取对照品溶液适量，加甲醇定量稀释制成每 1ml 中约含 0.005g 的 溶液。
色谱条件气相条件用聚乙二醇（PEG-20M）为固定液（Agilent VF-WAXms， 0.25mm×30m，0.25m 或效能相当）的毛细管柱；初始柱温为 45℃，保持 1 分钟，以每分 钟 15℃的速率升温至 180℃，再以每分钟 20℃速率升温至 230℃，保持 1 分钟；进样口温度 200℃；载气为氦气，流速为每分钟 1ml。进样 1μl。
质谱条件采用 EI 离子源，电压为 70eV，离子源温度为 230℃；气相色谱-质谱接口温 度为 280℃；检测模式为 SIM，检测离子 m/z 为 74。
系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，二甲基甲酰胺峰与 N-亚硝基二甲胺峰之间 的分离度应符合要求；灵敏度溶液色谱图中，主峰峰高的信噪比应大于 10；取对照品溶液 连续进样 6 次，主峰面积的相对标准偏差应不大于 10%。
测定法精密量取供试品溶液和对照品溶液各 1μl，分别进样，记录色谱图。供试品溶 液色谱图中如有与 N-亚硝基二甲胺峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算 N-亚 硝基二甲胺的含量。
限度不得过千万分之三。
另外，检索发现，国内生产缬沙坦的企业有11家。国家药典委员会提醒各有关单位认真复核。若有异议，请来函与我委联系，来函需加盖公章并附相关说明及充分的实验数据（来函同时需发送电子版）；公示期满未回复意见即视为同意。联系电话：010-67079556；邮箱地址：zhouyi@chp.org.cn。
至于为何要对缬沙坦进行修订？还要从国家药监局对浙江华海药业缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的通告说起。
7月29日，国家药监局新闻发言人介绍浙江华海药业股份有限公司缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质有关情况，并要求国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的6家制剂生产企业采取召回措施。
7月6日，华海药业向国家药监局报告在用于出口的缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的情况，按照有关规定和要求，主动向社会披露了相关信息。
华海药业在检出该杂质后，立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，并启动了主动召回的措施。
该企业原料药现行工艺分别于2012年、2013年经过了欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监管局（FDA）的认可。截至7月23日，华海药业已完成国内所有原料药召回工作。
7月6日以来，国家药监局与欧洲EMA、美国FDA等保持密切沟通和联系，及时关注国际监管机构发布的风险评估公告和动态，同时组织专家开展风险评估。
经研判，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg缬沙坦计算）。
根据上述限定值，对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业（含华海药业）进行风险排查，除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。
据了解，N-亚硝基二甲胺（NDMA），又称二甲基亚硝胺，具有很强的肝脏毒性，世界卫生组织将其划分为2A类致癌物质。
且N-亚硝基二甲胺急性中毒可引起肝脏损伤、血小板计数下降、转氨酶浓度升高，还包括头痛、发烧、呕吐、腹痛、分散性皮下出血、嗜睡、恶心、腹泻等症状。长期摄入较小剂量的N-亚硝基二甲胺也会显著提高肝癌风险。
