PD-1之后，新一代肿瘤免疫检查点激动剂抗体来袭！

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在过去的十年里，肿瘤免疫疗法颠覆了传统治疗概念，特别是免疫检查点分子的发现及应用。免疫检查点可以是刺激性或抑制性的，共刺激蛋白会传导信号促进对病原体的免疫反应，抑制性则相反。其中抑制性分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡受体1（PD-1）是目前研究的最多两个免疫检查点分子。起初在转移性黑色素瘤展现惊人结果后，又陆续在肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌等有了新的突破。

现在更多新的免疫检查点疗法刺激性检查点分子（Stimulatory checkpoint molecules）进入临床试验阶段，包括CD27、CD40、OX40、GITR、ICOS等，它们通常为免疫球蛋白或肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。肿瘤坏死因子超家族蛋白的成员由于能调节先天/适应性免疫细胞互相作用，例如激活、抑制、甚至凋亡，因此很多家族的成员都都成为肿瘤免疫药物研究的标靶。

ICOS(Inducible T cell CO-Stimulator)是一种表达在活化T细胞上的同型二聚体蛋白，而在休眠的初始T细胞上仅以低水平表达。ICOS与其配体（ICOS-L）也成为B7相关蛋白-1（B7RP-1）特异性结合，配体通常在树突和巨噬细胞上表达。在临床研究中，结肠癌患者表现出ICOS的下降，且ICOS的表达与黑色素瘤患者更高的存活率相关。

目前正在研发的抗体有两种——ICOS激动剂和拮抗剂，与激动剂通过和ICOS结合增强免疫作用不同，拮抗剂是主要为了阻止调控ICOS阳性T细胞累积，抑制CD4+浸润性T细胞分泌白细胞介素-10（IL-10），以此消除Treg介导的免疫抑制，并可能增强针对肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的免疫应答，目前主要用于血液肿瘤。

OX40是表达于细胞毒性T细胞和Treg细胞的活化受体，是TNF超家族成员之一，主要免疫刺激因素的作用就是提供增殖与扩增CD8T杀伤细胞和CD4T辅助细胞。OX40受体主要是在CD8+T细胞、NK细胞、NKT细胞或是中性粒细胞表达，而OX40配体通过树突细胞、B细胞、巨噬细胞以及炎症部位表达。

早期临床前研究显示OX40能对包括肉瘤，黑色素瘤，乳腺癌等肿瘤免疫原性模型刺激激起抗肿瘤作用，但单药对弱免疫原性模型效果一般。

糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体蛋白，主要存在调节性T细胞和TCR激活后的CD8和CD4 淋巴细胞，同时存在在先天免疫系统如NK,巨噬细胞中。与OX40相似，GITR配体 (GITR-L)主要通过树突细胞，而且也存在于血管内皮细胞中 。GITR 刺激能激活T效应细胞，通过上调IL2Rα和产生IL-2和IFN-γ，同时抑制调节性T细胞功能。

多种实体瘤模型早期临床前显示，GITR 激活的抗肿瘤活性，特别是于其他免疫调控药物联用。同时，GITR 激动剂对于OX40刺激表现一般的低免疫原性模型也有效果。

CD137是诱导性共刺激细胞表面糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体蛋白家族。主要表达在各类免疫细胞表面，包括活化的T淋巴细胞（CD4 +和CD8 +）、NK、巨噬细胞、B细胞等。T细胞可以透过血液来表达CD137，也能夠用来展现抗原的特异性，包含肿瘤抗原，因此CD137可以做为活化T细胞的替代指标。

临床前研究表明，4-1BB信号的激活刺激细胞毒性T细胞和NK细胞的作用并引起持续的免疫记忆反应。由于4-1BB弥漫性表达，4-1BB激动剂容易造成系统性不良反应。目前临床试验两个4-1BB激动剂抗体Utomilumab和Urelumab，后者对受体激动活性较高一些。

CD40主要达在B细胞、胸腺上皮细胞、活化的单核/ 巨噬细胞、树突状细胞、造血细胞、上皮细胞、内皮细胞及一些肿瘤细胞。CD40配体CD40L主要表达在 CD4 + T细胞表面 , 包括 Th0、Th1 及 Th2 细胞亚群。CD40的主要功能是诱导巨噬细胞活性继而增加细胞因子释放，当相应配体CD40L 或 CD154表达时能激起活性T辅助淋巴细胞。

尽管CD40抗体与其他抗肿瘤治疗联用有潜在疗效，但也有明显毒性，包括细胞因子释放综合征，血栓栓塞事件和肿瘤血管生成，也许与CD40在血小板和内皮细胞表达有关。暂停的项目有lucatumumab、Chi Lob 7/4、dacetuzumab。

CD27主要表达于 T 细胞、B 细胞及自然杀伤（NK）细胞等。CD27的配体为CD70，CD70主要表达于活化的 T 细胞、B 细胞及成熟的树突状细胞中。CD70与CD27相互作用可促进T细胞和B细胞的活化、增殖及分化。临床前研究发现，CD27激活型抗体能够有效激活小鼠对淋巴癌和B16黑色素瘤的抗肿瘤免疫效应。

这个通路目前有3个抗体进入临床，分别是CD27激动剂Varlilumab；CD70拮抗剂ARGX-110，用于CD70+肿瘤；以及BMS 的MDX-1203为CD70激动剂，但该药在2013年完成1期临床后没有进展。

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