徐  哲

中国航空规划设计研究总院有限公司

北京 100120

摘  要：介绍了细菌类疫苗和病毒类疫苗的区域设置，结合生物疫苗制剂生产的基本要求和无菌要求，探讨了生物疫苗厂房公用工程的设计特点，以供参考和借鉴。

关键词：生物疫苗；原液生产；无菌要求；公用工程设计

 

0  引言

随着制药行业的不断发展，生物疫苗也受到持续关注。与此同时，鉴于2010版GMP的发布与实施以及国内市场与国际市场的逐步接轨，对生物疫苗类产品生产厂房的设计提出了更高的要求。

 

1  原液生产

1.1  细菌类疫苗

根据细菌类疫苗生产工艺过程的不同阶段特性，结合各阶段生产工序的特点，细菌类疫苗生产车间一般分成三个区域，第一个是发酵区，第二个是纯化区，第三个是洗刷灭菌区。这三个区域既各自独立，又紧密相连，各个区域都有独立的人、物流通道以及存放间、洁具间等公用设施。若将洗刷灭菌区设计成为多个车间服务的洗刷灭菌中心，其位置最好布置在相对居中处，以方便为各车间服务。

1.1.1  发酵区

发酵区主要设置菌种操作间、菌种培养间、发酵罐培养间等生产房间，同时还设置有过程检测间、CIP间、灭菌前清洗间、人员更衣间、物料通道、洁具间等辅助房间。

由于该区域在生产过程中存在未灭活的病菌，因此在此区域内的所有物品，包括工作服、生产用工器具等，必须经过严格的消毒和灭菌，将生产用病菌杀死后才能离开此区域。

1.1.2  纯化区

纯化区主要设置离心间、超离间、透析间、超声间、超滤间、除菌间等生产房间，同时还设置有过程检测间、常温存放间、冷库、人员更衣间、物料通道、洁具间等辅助房间。

该区域主要用于完成菌苗原液的精制、纯化工作。若菌苗原液在该区域处理时带有毒性，那么还要将纯化区细分为有毒纯化区和无毒纯化区，以保证工艺布置符合GMP要求。对于多糖类菌苗，许多品种在纯化过程中要使用有机溶媒，因此在设计时要考虑防爆问题，将防爆区布置在生产厂房顶层或靠外墙位置，以满足规范要求。

1.1.3  洗刷灭菌区

洗刷灭菌区由粗洗（接收）间、清洗间、灭菌间、净物存放间等房间组成。洗刷灭菌区是为发酵区和纯化区服务的公共区域，一般布置在上述两个区域的中心位置，对外设置独立的人流、物流出入口。

该区域可以方便接收发酵区和纯化区所需清洗的无菌器具。同时，清洗灭菌后的器具也很容易再送回这两个区域。设置公共洗刷中心不仅节省了洗刷区的面积，还有利于生产管理，是一种常用的设计方法。特别是当生产车间比较多时，其优势更为明显。

1.2  病毒类疫苗

根据病毒类疫苗生产工艺过程的不同阶段特性，结合各阶段生产工序的特点，病毒类疫苗生产车间一般分成四个区域，第一个是细胞培养无毒区，第二个是毒种制作有毒区，第三个是配液无毒区，第四个是集中清洗灭菌无毒区。这四个区域既各自独立，又紧密相连，各个区域都有独立的人、物流通道以及洁具间等公用设施。

1.2.1  细胞培养无毒区

细胞培养无毒区主要设置细胞操作间、细胞生产区灭后间、无菌存放间、过程检测间等生产房间，同时还设置有人员更衣间、物料通道、洁具间等辅助房间。

该区域主要用于完成疫苗生产所需细胞的培养和制作工作。

1.2.2  毒种制作有毒区

毒种制作有毒区主要设置毒种存放间、病毒操作间、33～34 ℃培养间、配制间、无菌存放间、过程检测间、灭活间、灭后间、2～8 ℃暂存间等生产房间，同时还设置有人员更衣间、物料通道、洁具间等辅助房间。

该区域是疫苗生产的关键区域，主要用于完成毒种制作、接种病毒、病毒培养、洗脱、收获病毒、冻融、合并过滤等工作，制得疫苗原液，是疫苗生产的核心区域。

1.2.3  配液无毒区

配液无毒区主要设置称量间、配液间等生产房间，同时还设置人员更衣间、物料通道、洁具间等辅助房间。

该区域主要用于完成疫苗生产所需各种溶液的配制工作。

1.2.4  清洗灭菌无毒区

清洗灭菌无毒区主要设置粗洗（接收）间、清洗间、灭菌间、灭后间、洁净物品包装间、洗衣间等房间。

该区域是为细胞培养无毒区和毒种制作有毒区服务的公共区域，一般布置在上述两个区域的中心位置，对外设置独立的人流、物流出入口。该区域可以方便接收细胞培养无毒区和毒种制作有毒区所需清洗的无菌器具，同时清洗灭菌后的器具也很容易再送回这两个区域。集中设置清洗灭菌无毒区不仅节省了清洗灭菌区的面积，还有利于生产管理。

 

2  制剂生产要求

2.1  基本要求

根据疫苗特点，生物疫苗制剂的生产形式主要有无菌灌装制剂和无菌冻干制剂两种。这两者均需要在配制药液后通过过滤除菌的方式得到无菌药液，然后再在无菌环境中灌装到已灭菌的容器中。无菌灌装制剂一般采用灌封一体技术，然后直接进行轧盖。无菌冻干制剂的生产工艺相对比较复杂，在产品灌装后，需要先半压塞，冷冻干燥后再全压塞密封，最后轧盖。

对于生物疫苗生产车间设计来说，制剂生产区作为整个车间的核心区域，应单独设置人、物流入口，必要时应设计人员退出通道。根据新版GMP对风险控制的要求，考虑到轧盖过程中可能有铝屑产生，从而增加对制品的污染风险，因此在设计时将轧盖操作区与灌装区严格分开，轧盖区相对灌装区呈负压，轧盖人员设置单独更衣间，西林瓶由灌装至轧盖的全程由A级送风进行环境保护。

无菌灌装制剂根据灌装形式可细分为预充式注射器、西林瓶和安瓿等。

（1）预充式注射器车间主要设置配液间、原液处理间、消毒间、袋移除间、灌装间、灯检贴标间以及人员更衣间、物品洁净间等。

（2）西林瓶车间主要设置配液间、原液处理间、洗烘间、灌装间、轧盖间、灯检贴标间以及人员更衣间、物品洁净间等。

（3）安瓿车间主要设置配液间、原液处理间、洗烘间、灌封间、灯检贴标间以及人员更衣间、物品洁净间等。

无菌冻干制剂车间主要设置配液间、原液处理间、洗烘间、灌装间、冻干间、轧盖间、灯检贴标间以及人员更衣间、物品洁净间、工器具清洗灭菌和储存间、洗衣间等。

2.2  无菌要求

无菌药品根据生产工艺的不同，可以分为最终灭菌产品以及非最终灭菌产品。非最终灭菌工艺一般适用于对热不稳定，不能采用加热的方法进行灭菌的产品。由于疫苗产品的特殊性，一般都为非最终灭菌产品。因此，疫苗产品在生产过程中必须对生产环境进行严格的无菌控制。在无菌生产的工艺过程中，产品、内包材需分别经过灭菌后再进行灌封，由于产品装入最终容器后不能够再对其作进一步的灭菌处理，因此产品的无菌容器在高质量环境下进行灌装和密封就显得尤为重要。

在疫苗产品的生产过程中，要保证受污染（脏）的物料不会与人员之间产生交叉污染，所有进入无菌操作区的物料均需要进行消毒灭菌处理后才可进入，且进入之前不会受到二次污染。

由于无菌操作区要求设置百级层流的面积很大，局部百级层流区所需送风量使整个车间所需净化风量大幅度增加，且局部百级层流区所需风量占系统总风量的比例大于60%，造成无菌生产区的运行能耗较大，因此，合理平衡生产需求和运行能耗是无菌制剂工艺设计的重点与难点。

 

3  生物疫苗厂房公用工程设计特点

3.1  暖通净化

有毒区与无毒区之间的缓冲间压力一般要高出两个相邻房间的压力，以切断两个区域之间的气流，防止交叉污染。无毒区房间的压力要高于同级别下有毒区房间的压力，强毒生产区从缓冲间到走廊，从走廊到各生产房间，房间压力逐步降低，形成负压陷阱。

3.2  给排水

生物疫苗的生产及清洗灭菌需要用到大量的饮用水、热水、纯化水和注射用水。其中，粗洗主要用到饮用水和热水；精洗主要用到纯化水和注射用水；自动洗瓶机和胶塞清洗机用不降温的注射用水；人工清洗槽和配液间使用40 ℃注射用水，可通过就近热交换器换热降温使用。

GMP对各种生产用水及其相应管道敷设有着严格的规定，具体如下：

（1）一般要求：洁净区内的给水管道外表面应采取防结露措施，外表面应光滑、易于清洗，并不得对洁净区造成污染。排水管不应穿过A、B、C级洁净区，当穿越其他洁净区时，不应设置检查口。

（2）纯化水：输送管道系统应采取循环方式，设计和安装时不应出现使水滞留和不易清洁的部位。循环的干管流速宜大于1.5 m/s，不循环的支管长度不应大于管径的6倍。

（3）注射用水：储存可采用65 ℃以上保温循环的方式，也可采用80 ℃以上或4 ℃以下保温的方式。循环时干管流速宜大于1.5 m/s。注射用水输送管道系统应采取循环方式，设计和安装时不应出现使水滞留和不易清洁的部位，不循环的支管长度不应大于管径的6倍。

有毒区每天产生大量的污水和固体废弃物，固体废物和废液在处理前必须经过灭菌处理，为防止有毒区的活毒随污水和固体废弃物逸出有毒区，有毒区的废水必须单独排放，并经灭菌处理后方可同其他废水排入厂区污水处理站进行后续处理。

3.3  动力

生物疫苗的生产需要使用冷库、压缩空气、蒸汽、纯蒸汽、冷媒、特殊气体等。其中，直接接触物料的压缩空气要采用无水无油的洁净压缩空气，同时压缩空气和工艺用特殊气体的管路设计要避免有毒区与无毒区的交叉污染；蒸汽与纯蒸汽由于可实现自我灭菌，无需做隔离设计。

3.4  电气

GMP要求工艺设备的配电柜在满足消防、行业规范等前提下，应尽可能设置在非洁净区，如必须设置在洁净区时，应设置在非核心区，并应选择不易积尘、便于擦拭和外壳不易锈蚀的小型加盖暗装配电箱；洁净区的照度要求不低于300 lx，其他区域按国家相关规定执行；厂房直接对外出口处设置驱蚊灯、应急指示照明灯等。

 

4  结语

本文针对细菌类疫苗与病毒类疫苗不同的生产工艺特点，结合工程相关要求，有针对性地探讨了生物疫苗厂房的设计特点。在满足生产工艺要求的基础上，生物疫苗厂房在设计时还要考虑生物安全、节能环保等因素，提高生物疫苗厂房设计的可行性与经济性。

 

作者简介：

徐哲（1986—），男，辽宁辽阳人，工程师，从事医药工程设计工作。