继美国 FDA 于 9 月 20 日发布针对浙江华海药业的检查 483 之后，FDA 与欧洲药品管理局（EMA）于 9 月 28 日分别发布广泛的进口禁令和不合规报告，采取扩大范围的禁止进口、取缔上市许可等严厉措施。而这一系列行动之后可能的监管和商业后果有哪些？对行业更深远的影响又是什么？下面我们来分析一下。
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商业和民事诉讼后果
缬沙坦召回范围广泛，而进口禁令加剧了此问题。首先，这种经确认的严重产品质量问题和广泛的召回将至少对华海作为 API 生产商的声誉产生重大影响。还可能导致华海客户的商业诉讼/索赔。此外，华海及其客户可能会成为全球产品责任诉讼/索赔的目标，而最终原告和华海的客户都将把产品责任索赔重点放在华海身上。在美国和欧洲，已经针对成品制剂生产商提起了与缬沙坦相关的产品责任诉讼。
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进一步 FDA 监管后果
根据 FDA 最近的检查结果，FDA 可能采取进一步行动：
❶ FDA 的检查结果和进口禁令的发布很可能会向华海签发警告信。无论是关闭进口禁令还是警告信都可能需要数年时间。再此之前，FDA 将不会批准以华海作为 API 来源的任何申请。
❷ FDA 的检查结果可能导致永久禁令合意判决。虽然在海外场地涉及 GMP 违规的情况很少见，但如果检查结果显示需要采取此类行动，FDA 可能会寻求禁止在华海的生产活动。FDA 之前曾采取过此类行动，例如针对 Ranbaxy 和 Maquet。如果 FDA 考虑合意判决，则华海的美国公司将再次成为该行动管辖权的根据。
❸ FDA 的检查结果还可能导致刑事起诉。如果有信息表明公司已意识到缬沙坦 API 中 NDMA 的存在并继续销售该产品，或对表明存在杂质的证据视而不见，FDA 将更倾向于考虑刑事起诉。如果 FDA 考虑提起刑事诉讼，华海美国公司将再次成为诉讼的管辖权根据。EMA 和 FDA 最初均表示 NDMA 杂质是意料外的非故意的，如果最近的检查证实确实如此，那么将会降低政府发起刑事诉讼的可能性。
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对行业的影响
华海缬沙坦 API 中发现的基因毒性杂质在结构上与缬沙坦并无关系，而绝大多数 HPLC 稳定性指示方法都旨在检测和定量与主要分析物化学相关的“相关物质”。鉴于人类生产了数百种小分子 API，而其中许多是通过多步合成路径生产的，因此总共有超过千种化学合成 API。 这样看来，有人偶然产生与 API 无化学相关性的基因毒性杂质只是时间问题。虽然也存在与 API 化学相关的基因毒性杂质被检测并控制的实例。但如果基因毒性杂质极少量的存在且与 API 没有化学相关性，则通常不会在 API 中检测到。
发生在华海身上的事是不幸的，通常研发中的尽职调查不一定能找到这种无关物质的痕迹。 很明显这一事件对于 FDA 和 EMA 来说都是意料外的，他们现在已将对 N-亚硝基类杂质的检测扩展到其它沙坦类药物。因此，这种情况下，华海似乎是个受害者，尽管有关华海是何时以及如何发现该杂质的完整故事仍不得而知。
在此之前，华海已经有一些有关质量问题的 FDA 检查不良报告和警告信，但到目前为止，483 和警告信中没有一封涉及缬沙坦中杂质问题。 我们并不了解故事的全部，但这在如此广泛的进口禁令里面是否存在 FDA 恼羞成怒的成分？公众期望 FDA 防止可能的致癌杂质进入药品供应链。
至于后果，FDA 现在将会期望 API 生产商开展更多的工艺调查，并且可能对结构不相关杂质进行更广泛的检测，这将对 API 生产商造成重大负担，并不可避免的会增加成本。而患者将是最终承担者。而根据之前监管部门估计的缬沙坦中杂质的癌症终生风险仅为五千分之一，确实是非常低的风险。
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美国FDA将华海列入进口禁令
美国 FDA 于 9 月 28 日将华海药业列入进口禁令名单，以在原料药（API）生产商完全确定是如何将杂质引入到其 API 并修复其质量体系期间保护美国患者。进口禁令将阻止华海药业生产的所有 API 以及使用华海 API 的成品制剂合法进入美国。
FDA 提醒生产商有责任开发和使用合适的方法来检测杂质，包括在变更生产工艺之时。如果生产商检测到新的或更高水平的杂质，应充分评估杂质并采取措施确保产品对患者是安全的。
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欧盟对华海发布不合规报告
欧盟监管机构与 EDQM 合作检查发现浙江华海药业在临海的川南生产缬沙坦的工厂没有遵守 GMP。因此，已发布关于缬沙坦生产的不合规声明，并且该场地不再被许可生产用于欧盟药品的缬沙坦（及其中间体）。这意味着禁止在欧盟的上市许可人使用来自该场地的缬沙坦用于药品生产。
这一行动是继今年 7 月份的产品召回以及随后暂停华海缬沙坦的 CEP之后（符合欧洲质量检测标准的证书）开展的。由于 N-亚硝基二甲胺（NDMA）的存在，已经禁止在欧盟供应该公司的缬沙坦。这次欧洲检查重点是缬沙坦的生产，于 2018 年 9 月完成，发现了华海药业的多个缺陷，包括公司对于其缬沙坦中存在 NDMA 以及另一杂质 N-亚硝基二乙胺（NDEA）开展调查的方法缺陷。
EudraGMDP 网站上公布了有关华海缬沙坦生产的不合规声明。
该场地最近也接受了美国 FDA 的检查，FDA 已发布进口禁令，阻止浙江华海川南工厂生产的所有原料药以及所有含有这些原料药的药品进入美国。与欧盟的召回行动相似，FDA 尚未宣布除已采取措施的缬沙坦药品的其它产品的召回。
EMA 和欧盟国家监管机构正在积极考虑所有可用证据，包括欧洲和美国的检查结果，作为评估浙江华海生产场地这一持续过程的一部分。这将决定该场地生产的其它原料药是否需要采取进一步欧盟行动。
在浙江华海缬沙坦中检测到 NDMA（一种可能的致癌物）导致了欧盟范围内对缬沙坦药品的审查 , 随后审查扩展到其它沙坦类药。该审查仍在进行中。EMA 将继续与欧盟各国监管机构、国际合作伙伴以及 EDQM 合作，随着获得更多信息不断向公众更新进展。
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EudraGMDP不合规报告
发布机构：意大利药监局
第三部分 不符合项
EMA/EDQM 联合检查是在 NDMA/NDEA 缬沙坦污染问题的背景下开展的“有因”检查。检查发现 9 个“主要”缺陷，8 个“其它”缺陷。主要缺陷见于以下领域：
❶ 在缬沙坦 NDMA/NDEA 背景开展的调查显示出明显缺陷；
❷ 公司在 2018 年 7 月/ 8 月间开展的优化缬沙坦工艺的开发/实施过程中执行的风险评估不令人满意；此外 , 公司没有认识到需要制定控制策略来降低优化后工艺带来的新风险；
❸ 2011/2012 年间修订的缬沙坦工艺研发中有多个问题。注意：引入此次修订工艺的变更导致了 NDMA 杂质的形成；
❹ 与投诉处理有关的观察项，具体关注 NDMA 污染问题；
❺ 超标（OOS）结果的管理；
❻ 召回管理：未正式启动召回来管理与受污染的缬沙坦批次有关的行动；
❼ 返工/混合操作 , 包括返工/混合无料的可追溯性；
❽ 与 GC-FID 分析有关的数据可靠性问题；
❾ 在 2018 年 7 月/ 8 月优化后的新工艺生产的缬沙坦批次的 GC-MS 分析中检测到的未知峰调查不充分。
NCA 建议/采取的措施：
要求上市许可变更： 对上市许可人的行动应由相应许可机构评估，应包括由被检查公司生产的缬沙坦和缬沙坦中间体的上市许可。
召回已放行批次： 含有该公司生产的缬沙坦原料药的产品的召回已在欧盟开展
禁止供应： 公司已被禁止向欧盟市场供应缬沙坦
暂停或吊销 CEP（由 EDQM 采取的行动）： 缬沙坦的 CEP 2010-072 已暂停。建议考虑与被检查公司作为中间体生产商的其它缬沙坦 CEP 相关的行动
其它： 建议也禁止向欧盟市场供应缬沙坦中间体
附加说明：有因检查主要针对缬沙坦，因此该不合规声明仅限于此 API。
参考资料
FDA updates on valsartan recalls
EU inspection finds Zhejiang Huahai site non-compliant for manufacture of valsartan
EudraGMDP STATEMENT OF NON-COMPLIANCE WITH GMP IT/NCR/API/2/2018
作者：识林-Pepper，Aspen
转载声明：本文转载自「识林」，搜索「Shilin_X」即可关注，识林 www.shilinx.com。原文题目：《美国欧盟大面积禁止进口华海产品》。
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