异烟肼片等生物等效性豁免，机遇 or 风险？

异烟肼片等生物等效性豁免，是否给一致性评价观望者一丝希望？还是对“投机者”的褒赏？

仿制药质量与疗效一致性评价办公室于2017年11月11日发布了首批推荐豁免或简化生物等效性试验，将异烟肼归为采用药学方法评价一致性，可豁免BE^[1]。后续，国家药品监督管理局于2018年5月25日发布的《可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种》中则将异烟肼片归为可申请豁免人体BE的品种，要求采用药学方法评价一致性，并自证BCS分类，申请BCS1类豁免，渗透性数据可引用已公布参比制剂说明书中的信息作为支持性数据，申请BCS3类豁免，应与参比制剂处方完全相同，各组成用量相似^[2]。国家药品监督管理局为加快推进仿制药一致性评价的初衷和豁免BE的战略决策是值得充分肯定的，但是对大多数“脚踏实地”的企业来说，这些BE豁免的政策稍有些姗姗来迟，相反对于“仰望天空”的企业来说，就是翘首以盼的政策红利雨。眼看一致性评价的大限之日就要到了，是否还会有大批的红利出现？这是脚踏实地的企业最不愿意看到的。

我们就异烟肼这个产品来讨论下豁免BE的注册风险在哪里？

一、BE豁免充分性

1      BCS分类

异烟肼的BCS分类为I/III类（WHO，NICHD，FDA）^[3,4]。

1.1  溶解性：

根据文献^[5-7]可知异烟肼的最大规格能在pH值1.0～6.8的范围内、完全溶解在小于250ml的水溶性缓冲介质中（如下图），满足BCS对于高溶解性的要求，异烟肼可归为“高溶解性”。

1.2  渗透性：

API渗透性分类可以通过以下试验确定^[8]：

• 人体内药代动力学研究：质量平衡研究、绝对生物利用度研究（BA）

质量平衡测定的结果或BA，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），≥85%的药物以原型药的形式从尿液中排出等，则可说明该药物具有高渗透性。

• 肠道通透性检测方法：（1）人体体内肠道灌注研究；（2）使用合适的动物模型，体内或原位肠道灌注研究；（3）离体人或动物肠道组织的体外渗透性研究；（4）单层人工培养上皮细胞的离体渗透性研究。

异烟肼肠道通透性数据：

异烟肼目前无肠道灌注、离体肠道组织的体外渗透性及Caco-2细胞渗透性研究^[7]。

异烟肼人体内药代动力学研究数据：

据报道异烟肼口服后易于从肠道中吸收。Mariappan等和Kakemi等^[9,10]在大鼠研究中发现异烟肼在胃中渗透性差，其主要吸收部位为肠道。1979年，Kleber等^[11]报道在结核病患者中绝对BA为91％±10％，其中几人有胃切除手术史，满足高渗透性药物的要求（FDA BA为≥90%）。同年，Polk等^[12]证明了即使在各种外科手术后，如空肠旁路术，异烟肼的暴露量和C_max未发生改变。此外，异烟肼的T_max为1～2h，同样反映其具有较好的渗透性。

但早在1952年开展的一项研究中，成年晚期或中度晚期结核病患者口服3mg/kg剂量的异烟肼，24h后的尿液回收率为48％~70％，未满足高渗透性要求的≥85%的药物以原型药的形式从尿液中排出^[13]。

此外，Kasim等^[14]测得异烟肼的ClogP®和logP值为0.67和0.64，均低于高渗透模型药物美托洛尔，即认为其为“低渗透性”（渗透性的辅助参考方法）

WHO、FDA等认为异烟肼无明确的渗透性支持性数据，且部分文献结论矛盾，渗透性分类处于低渗透和高渗透边界，将异烟肼BCS分类划分为I类/III类^[3,4]。

2      辅料：若含有乳糖，则对于BE豁免有较大注册风险。

对于BCS I类的药物，除了需要证明药物具有高溶解性、高渗透性外、快速溶出，还需满足制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。异烟肼可以与乳糖和/或其他脱氧葡萄糖相互作用，形成缩合物，从而影响异烟肼的渗透和吸收，但这种反应程度似乎依赖于乳糖含量，在Sved研究中^[17]，测试的三种异烟肼制剂中有两种含有的乳糖量小于4％，结果发现三种制剂的生物利用度没有显著差异。但若制剂中存在乳糖或其他脱氧葡萄糖的辅料，对BE体内等效依旧存在着一定的风险，Becker等^[7]认为BE豁免不适用于含有已知或怀疑与API形成缩合物的辅料（如乳糖或其他脱氧葡萄糖）的异烟肼制剂，

2017年8月9日的仿制药参比制剂目录（第五批）^[18]推荐的参比制剂为Sandoz公司的异烟肼片，但此品种的辅料中含有乳糖^[19]，因辅料-乳糖的存在对于通过BCS I类豁免存在着一定的风险。而在2018年5月3日的仿制药参比制剂目录（第十四批）^[20]中增补了Teva公司的异烟肼片，此品种辅料中无乳糖^[21]，因此，若企业的异烟肼片中含有乳糖，则对于BE豁免存在较大的注册风险。

对于BCS III类除了需要证明药物具有高溶解性、非常快速溶出，还需满足仿制制剂和参比制剂应处方完全相同，各组成用量相似，当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同。

鉴于此产品出于I类/III类之间，如何证明自己的处方与参比制剂处方相似也会成为注册的风险点。

二、国内外BE试验

虽异烟肼片可豁免BE，但国外仍有很多仿制药上市申请时进行了BE试验（详见下表），此侧面也说明了一个问题，豁免BE注册的风险还是很大的，不能想的太简单，充分调研，拿出充分的证据才是王道。

三、BE豁免对于体内等效的风险因素

虽然异烟肼可以通过自证BCS分类，采用药学方法评价一致性来豁免体内BE，但因异烟肼影响因素较多，如食物影响、合并用药、特殊适应人群等特点，若错误批准豁免体内BE，将会对公共卫生和个体患者的安全性和疗效性产生不良后果^[23]。

（1）   食物影响因素：

根据原研说明书^[21]可知，食物显著影响异烟肼的生物利用度，生物利用度的影响直接关系到其渗透性大小，影响药物的吸收，因此，也需评估其对BE豁免的风险的影响。

（2）   适应人群：

异烟肼适用人群包括了儿童^[21]，需特别考虑生物不等效风险对患者安全性和疗效的影响。

（3）   毒性

异烟肼治疗最常见的副作用是肝毒性、周围神经病变^[21]，据报道，严重的毒性症状在成人2-3g或更高的剂量下发生，没有适当治疗的情况下，10-15克的剂量可能是致命的，因此，可看出不良反应呈剂量关系^[7]。

（4）   合并用药

异烟肼与多种药物存在相互作用，如对乙酰氨基酚、卡马西平、酮康唑、苯妥英钠、茶碱、丙戊酸钠、抗凝药等，会增加不良反应，降低疗效^[21]。特别是考虑异烟肼通常和利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等多种药物联合使用，安全性的风险也会相应的增大，豁免BE时也应考虑。

4、国内异烟肼注册现状

从注册于受理数据库中可知，目前国内有4家企业已递交了补充申请，正在审评审批中，但在临床试验登记平台上未查到BE试验，推测他们采取的是BE豁免的方式（包括变更/不变更处方工艺）进行的申报生产。而据了解有药企仍在进行BE试验，使用的参比制剂为第十四批推荐的Teva公司的异烟肼，可能该企业认为其品种BE豁免充分性不足（如上所述，的确是有不够充分的地方），BE豁免存在一定风险，因此进行体内BE试验。

综述所述，异烟肼的BCS分类处于I类和III类边界，因此NMPA要求企业自证BCS分类，考虑到说明书中无相关的数据可以利用，即使NMPA可以接受文献佐证，目前来看文献资料中渗透性数据证据依然不足，企业可能需要自行开展渗透性试验，自证其分类，因而渗透性试验仍然成为企业BCS分类证明工作中的重点和难点。其次，因辅料乳糖会与异烟肼有相互作用，影响其渗透和吸收，因此，若企业的异烟肼片中含乳糖，则存在较大的BE豁免风险，建议企业辅料中不添加乳糖，选择仿制药参比制剂（第十四批）中的参比制剂Teva公司的异烟肼片（不含乳糖），此外，对于BCS III类而言，还需要保证快速溶出，与仿制药的处方完全相同，各组成用量相似。

当满足NMPA要求的BE豁免条件后，企业依旧需要考虑到异烟肼BE的多个影响因素，如合并用药、餐后影响、不良反应、适用人群等。这些不确定的影响因素的存在均有可能对体内真正治疗等效存在一定风险。

因此，对于还在开展体内BE试验对于企业来说，虽然存在周期长、费用高的问题，但体内BE是评价药物制剂一致性的“金标准”，能保证患者用药的安全性和有效性，降低药物的注册和上市风险，现阶段也无法赶上前面几家豁免BE的进度，失去了通过一致性评价的先机，但是未来市场有人体数据的总要占有一定的优势，比如在原研未有进入中国市场时，是否可以把国内的高标准经过人体生物等效性的受试制剂列为参比呢？未尝不可。我们这个行业需要脚踏实地的企业，在遍地“仰望天空”、“政策投机”的洪流中真的更需要。制药企业的良心起于脚踏实地的研究！那我们的政策引导也不能让老实的人总吃亏。

参考文献：

[1] 289基药目录中可豁免或简化人体生物等效性试验(BE)品种名单（征求意见稿）, 2017.

[2] 可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种, 2018.

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[18] 仿制药参比制剂目录（第五批）, 2017.

[19] Sandoz公司异烟肼片说明书.

[20] 仿制药参比制剂目录（第十四批）, 2018.

[21] Teva公司异烟肼片说明书.

[22] Isoniazid 100 mgTablets (Mylan Laboratories Limited), India, 审评报告,2016.

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[24] A BioequivalenceStudy of Two Different Dosages of Isoniazid Tablet Formulations in Human HealthyVolunteers, Clinical trial, 2014.

[25] 廖 萍，张景辰*，陆 峰, 基于BCS 的普通口服固体常释制剂生物等效性试验豁免的量化风险评估[J]. 中国医药工业杂志, 2018, 49(1): 29-37.