杨 牧 李 乐 刘知音
辽宁省检验检测认证中心
辽宁 沈阳 110036
摘 要：目的：掌握我省药品生产企业计算机化系统管理的实际情况，从而更有针对性地组织GMP现场检查，促进企业提升质量管理水平。方法：采用问卷调研的方式，将调研问卷发放给GMP检查员，在实施GMP跟踪现场检查过程中同步完成调研工作。结果：调研问卷由GMP检查员填写，保证了调研信息的真实性和可靠性，此次调研共收回有效问卷43份。结论：药品生产企业的计算机化系统管理总体情况较好，基本符合GMP要求，未发现严重风险，但应进一步推进审计追踪结果在批放行过程中的应用，最大程度地避免药品质量风险。
关键词：药品生产企业；GMP；《计算机化系统》附录；调研
0 引言
计算机化系统管理是GMP管理的重要组成部分，为了掌握我省药品生产企业计算机化系统管理的实际情况，从而更有针对性地组织GMP现场检查，提出药品生产监管建议，促进企业提升质量管理水平，笔者对我省药品生产企业的计算机化系统管理情况进行了调研，收回有效调研问卷43份。
1 调研背景
良好的计算机化系统管理是保证药品生产和质量管理过程中数据准确、可靠，并处于客观真实状态的重要方面。国家食品药品监督管理总局于2015年5月26日正式发布了GMP附录《计算机化系统》[1-2]，自2015年12月1日起施行，附录共5章24条，对计算机化系统及其数据管理提出了明确要求。但是，通过近两年的企业现场检查发现，国内药品生产企业计算机化系统及数据管理方面仍存在追溯性差、风险控制有效性低等问题[3-4]。因此，针对上述情况笔者进行了此次调研，旨在为药品生产环节的监管和行业发展提供有益的技术参考。
2 调研方式及内容
此次调研采用问卷调研的方式；调研问卷发放给GMP检查员，在实施GMP跟踪现场检查过程中同步完成调研工作；调研问卷是由GMP检查员填写的，保证了调研信息的真实性和可靠性。此次调研共收回有效问卷43份。
调研内容主要包括三方面：
（1）计算机化系统的系统管理，包括系统的配置、验证、权限设置、登录受控情况等；
（2）计算机化系统生成数据的管理，包括审计追踪的配置和使用、数据采集及处理时间锁定、进样管理、手动积分及备份管理等；
（3）计算机化系统管理配套的制度文件和人员培训情况。
3 调研结果
此次调研涉及的药品生产企业类别分别为口服固体制剂生产企业30家、无菌药品生产企业7家、原料药生产企业5家、外用制剂生产企业1家；调研对象涵盖了高风险品种、普通制剂及低风险品种的药品生产企业，具有行业代表性。
调研数据统计分析结果显示：在系统管理方面，系统配置和权限设置方面的管理情况良好，系统验证方面存在验证完成率低、药品生产企业参与程度不高等问题[5]；在数据管理方面，数据备份管理情况良好，审计追踪配置比例较高，但审计追踪结果利用度偏低，手动积分控制情况需进一步改善；制度和培训管理的总体情况较好，但个别制度建立比率较低。
3.1 系统管理
3.1.1 系统配置
43家企业共配置计算机化系统349台（套），其中液相色谱仪162台（套）、气相色谱仪59台（套）、红外分光光度计40台（套）、原子吸收分光光度计37台（套）、紫外分光光度计51台（套）。现场检查结果显示：43家企业的计算机化系统配置能够满足各自药品质量控制需求。
3.1.2 系统验证
43家企业中，16家完成了计算机化系统验证工作，占调研总数的37%。其中，8家企业全部自主完成计算机化系统验证工作，5家企业全部委托第三方进行计算机化系统验证，其余3家企业与第三方合作，共同完成了计算机化系统验证工作。统计数据显示：自主完成计算机化系统验证的比例较低，仅占调研总数的19%。已完成系统验证工作的企业均进行了IQ、OQ、PQ确认，个别企业在3Q确认的基础上，还进行了拓展性的确认工作。例如，某些药品生产企业对软件安全设置、软件审计追踪、项目审计追踪进行了确认；对UPS、风险评估、灾难恢复进行了确认；对计算逻辑、误删图谱数据恢复、断电应对进行了确认。
3.1.3 权限设置
43家企业中，42家企业对计算机化系统设置了用户名和密码，占调研总数的98%；只有1家企业未设置用户名和密码，无法控制无关人员登录系统，系统管理存在较大风险。43家企业中，34家企业对系统设置了三级权限，占调研总数的79%；4家企业对系统设置了四级权限，占调研总数的9%；3家企业对系统设置了二级权限，占调研总数的7%；2家企业未对系统进行分级权限设置。
3.2 数据管理
3.2.1 审计追踪
43家企业中，40家企业均不同程度地配置并启用了审计追踪功能，占调研总数的93%。其中，液相色谱仪配置审计追踪的比例为83%，气相色谱仪配置审计追踪的比例为66%，原子吸收分光光度计配置审计追踪的比例为46%，红外分光光度计配置审计追踪的比例为40%，紫外分光光度计配置审计追踪的比例为31%。统计数据显示：红外分光光度计和紫外分光光度计审计追踪配置比例较低。28家企业能够对审计追踪结果进行利用，在批放行前对审计追踪内容进行审核，占调研总数的65%。
3.2.2 数据控制
电子数据生成的时间均以电脑系统时间作为时间戳，因此准确的电脑时间且修改权限的锁定是保证数据可靠性的前提。43家企业中，39家企业均对系统时钟和时区进行了锁定[6]，占调研总数的91%；43家企业中，17家企业对手动积分情况进行了控制，制定了相关的文件，占调研总数的40%；43家企业中，34家企业对多次进样进行了控制，明确了多次进样的条件并建立了相关记录，占调研总数的79%。
3.2.3 数据备份
43家企业均采用不同的方式对数据进行了备份，占调研总数的100%。其中，31家企业使用移动硬盘进行备份，占调研总数的72%；3家企业使用服务器或专用电脑进行备份，占调研总数的7%；6家企业使用光盘或其他形式进行备份，占调研总数的14%。
在备份周期方面，27家企业按月备份，占调研总数的63%；4家企业按周备份，占调研总数的9%；4家企业按日备份，占调研总数的9%；2家企业按季度备份，占调研总数的5%；2家企业每10天进行一次备份，占调研总数的5%；1家企业每半年进行一次备份，占调研总数的2%。
3.3 制度与培训
此次对GMP附录《计算机化系统》中规定的9项制度的制定情况进行了调研，43家企业中，13家企业按要求制定了所有的制度文件，占调研总数的30%；23家企业制定了5项以上制度文件，占调研总数的53%。其中，39家企业制定了数据备份管理规程和人员职责/权限清单，占调研总数的91%；37家企业制定了计算机化系统清单和计算机化系统操作规程，占调研总数的86%；26家企业制定了计算机化系统变更操作规程和变更记录，占调研总数的60%；24家企业制定了系统应急方案和系统故障/损坏处理操作规程，占调研总数的56%；23家企业制定了系统故障/损坏处理记录，占调研总数的53%。
43家企业中，24家企业仅采用自学的方式进行计算机化系统相关法规及操作规程的培训，占调研总数的56%；15家企业外聘老师讲授计算机化系统管理的相关知识，占调研总数的35%；4家企业未进行计算机化系统相关的培训，占调研总数的9%。43家企业中，37家企业文件上规定的人员职责/权限与计算机化系统中设置的权限一致，占调研总数的86%。
4 分析及建议
从此次调研及GMP跟踪检查总体情况来看，我省药品生产企业的计算机化系统管理总体情况较好，基本符合GMP要求，未发现严重风险，但在以下四个细节方面需要进一步完善。
4.1 进一步推进计算机化系统验证工作
系统验证是确保计算机化系统适用性和有效性的重要手段，GMP明确要求“应当在计算机化系统生命周期中保持其验证状态”[7]。调研结果显示，我省现仅有37%的企业完成了系统验证工作，且药品生产企业参与验证工作的比例偏低（26%）。
建议：在未来的药品检查中，持续强化系统验证方面的检查，推动药品生产企业实施系统验证工作；并通过检查对企业进行针对性的技术指导，提升药品生产企业在系统验证方面的技术自信和参与度，从而进一步推进企业结合“自身需求”来进行验证，而不是将验证工作全权委托第三方，“为了验证而验证”。
4.2 强化数据可靠性的检查
强化数据可靠性的检查，推进审计追踪结果在批放行过程中的应用，可最大程度地避免药品质量风险。数据可靠性要素包括真实准确、清晰可溯、同步记录、归属至人、完整持久，截至目前，审计追踪是确保数据可靠的最有效的技术手段[8]。
建议：在未来的药品检查中，对于审计追踪功能配置较低的红外分光光计和紫外分光光度计生成的数据，需强化数据可靠性，特别是对数据追溯性的检查，确认其现有的数据可靠性措施能否满足要求。同时，进一步推动企业对审计追踪结果的充分利用，定期或不定期地对审计追踪结果进行回顾或评估，将其纳入药品批放行过程中，最大程度地保障市售药品质量。
4.3 强化对手动积分的检查
强化对手动积分的检查，促进企业完善数据管理。手动积分是药品检验过程中的必要环节，特别是对于成分比较复杂的中药制剂，为了保证检测数据的可靠性，必要时需要进行手动积分，但手动积分不能影响药品检验结论。调研结果显示：仅40%的企业对手动积分进行了控制。
建议：在未来的药品检查中，重点关注企业对手动积分的管理情况，督促药品生产企业对手动积分进行必要的控制，制定手动积分相关的管理制度和操作规程，明确手动积分的条件、职责、操作、处理、记录等一系列活动的要求，从而避免主观恶意实施手动积分、篡改数据的违规情况。
4.4 强化风险意识，进一步完善制度文件的制定
制度文件是药品质量体系建设、药品生产质量管理的基石[9]。调研结果显示：仅30%的企业按GMP要求制定了计算机化系统管理相关的所有制度文件，其他企业的制度文件均有不同程度的缺失。特别是《系统应急方案》《系统故障/损坏的处理操作规程》《系统故障/损坏的处理记录》3个文件（记录）的制定比率较低。
建议：在未来的药品检查中，检查组应对此情况予以关注，敦促药品生产企业牢固树立风险意识，进一步完善制定系统异常情况管理的相关制度文件。
5 结语
从我省药品生产企业计算机化系统管理的实际情况来看，药品生产全过程中计算机化系统的有效应用仍需加强，如何将系统管理、数据管理与制度培训有机结合且不流于形式是药企和监管部门的工作重点和难点，制药行业应在未来持续改进和提高计算机化系统的应用。
[参考文献]
[1] 国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心.2015—2016年度药品检查报告[M].北京：中国医药科技出版社，2016.
[2] 药品生产质量管理规范（2010年修订）：卫生部第79号令[A].[3] 杨海伟，周秀燕.实验室计算机化系统PQ测试管理[J].仪器仪表用户，2017，24（11）：109-111.
[4] 路佳特.计算机化系统验证方法探讨[J].中国医药工业杂志，2017，48（12）：1818-1821.
[5] 李健，项新华，陈为.药检机构数据完整性和计算机系统验证技术研究[J].中国药学杂志，2016，51（4）：335-338.
[6] 王燕，梁毅.计算机化系统在GMP管理中的应用[J].医药工程设计，2009，30（5）：30-33.
[7] 秦垚，梁毅.基于GAMP5的我国制药企业计算机化系统验证的应用研究[J].机电信息，2016（17）：1-11，48.
[8] 梁毅，焦蒙.试论《良好自动化生产实践指南（第5版）》指导下药品生产与流通企业计算机化系统的验证[J].中国药房，2015，26（13）：1736-1739.
[9] 林伟强.GMP实施中数据完整性控制策略研究[J].中国药事，2016，30（9）：866-868.
作者1简介：
杨牧（1984—），男，辽宁沈阳人，主管药师
研究方向：
GMP认证、GSP认证。
作者2简介：
李乐（1980—），女，辽宁营口人，副主任药师
研究方向：
GMP认证、GSP认证。
