11月9日，在旧金山举办的2018年美国肝病年会（AASLD2018）上，上海挚盟医药科技有限公司展示了一款具有全新化学结构的乙肝病毒（HBV）核衣壳组装抑制剂CB-HBV-001。目前全球在研的HBV衣壳蛋白抑制剂从化合物结构上主要分为两大类：杂环二氢嘧啶（以Roche、东阳光的临床在研化合物为代表）和磺酰胺类（以Johnson的临床在研化合物为代表），而CB-HBV-001是具有全新骨架的吡唑类化合物。
挚盟医药披露的数据显示，与杂环二氢嘧啶类及磺酰胺类化合物相比，CB-HBV-001具有良好的抗HBV活性（EC50=12nM，人原代肝细胞）及优秀的药动学特性和安全性（小鼠NOAEL：800mg/kg/day，小鼠MTD: >2000mg/kg）。此外，CB-HBV-001对临床上出现的核苷类药物耐药的病毒均显示出良好的抗病毒活性，CB-HBV-001与核苷类及干扰素类药物联用时，在抑制HBV DNA及HBsAg方面均显示出良好的累加效应，表明CB-HBV-001具有克服核苷类药物耐药、与现有HBV治疗药物联用达到更好治疗效果的潜力。
特别值得关注的是，CB-HBV-001对于不同的核衣壳蛋白基因突变型HBV显示了较强的抗病毒活性，尤其对杂环二氢嘧啶类及磺酰胺类核衣壳抑制剂耐药的HBV（T33Q、T109I突变）也显示出良好的抗病毒活性。这表明CB-HBV-001具有与杂环二氢嘧啶、磺酰胺类化合物不同的作用机制。
据医药魔方了解，挚盟医药正在开展CB-HBV-001的IND申报研究，预计在2019年下半年递交IND申请，2020年初将进入临床研究。
乙肝治疗现状
尽管可以通过注射乙肝疫苗来预防乙肝病毒（HBV）感染，但是全球目前仍有大约超过3亿的HBV感染患者，有超过6000万HBV感染患者处于肝硬化和肝癌风险之中。乙肝病毒性肝炎已经成为全球公共卫生面临的重要威胁之一。
目前丙肝病毒（HCV）感染患者已经实现治愈，但是区别于HCV病毒的RNA单链结构，HBV是一类存在于细胞核内的结构更稳定、功能更复杂的DNA病毒，清除起来更加困难。在HBV的复制过程中，病毒DNA进入宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下，两条链的缺口均被补齐，形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（covalently closed circularDNA，cccDNA）。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，一般认为，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者的病毒携带状态，这也是抗HBV治疗的目标。
HBV核衣壳在病毒复制和病毒稳定性方面具有重要作用，核衣壳抑制剂通过抑制HBV病毒组装和DNA复制以抑制病毒的复制，阻断新肝细胞的感染，减少并最终消除感染的肝细胞，从而提高治愈率。
核衣壳抑制剂干扰HBV复制过程中的多个步骤
（From Krishan Maggon，noviratherapeutics.com - October 20, 2015）
现有的抗乙肝病毒治疗药物主要包括免疫调节剂和核苷类似物。常见的免疫调节剂有干扰素（IFN)；核苷类似物有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等。虽然这些药物可以有效抑制病毒复制，但也具有明显的局限性。譬如免疫调节剂中α-干扰素和聚乙二醇长效干扰素只对30%的乙肝患者有效，其治愈率约7%~8%；缺点也很突出，需要注射给药、价格昂贵、感冒样症状或失眠等副作用明显，在临床应用中受到很大限制。而核苷类药物不具备彻底清除病毒的机制，停药后病毒很快反弹，长期服用又很容易出现耐药等问题。
由于现有的治疗手段远远不能满足乙肝治疗的临床需求，抗乙肝病毒新药研发已经成为各大制药公司的重点研究方向，核衣壳组装抑制剂、免疫调节剂、siRNA、治疗性疫苗……都成为了探索“治愈乙肝”这一目标的方向。开发新靶点与新作用机理的药物是研究乙肝治愈方法的前提，但仅靠单药是很难彻底清除病毒的，联合用药是目前业内比较认可的实现乙肝治愈的策略。
