干货 I 临床试验的方案设计要点

I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。

I期临床试验方案应包括以下内容：

⑴首页；

⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；

⑶研究目的；

⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；

⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；

⑹筛选前受试者签署知情同意书；

⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验

⑻试验设计与研究方法（要点见后）；

⑼观察指标（见后）；

⑽数据处理与统计分析；

⑾总结报告；

⑿末页。

单次给药耐受性试验设计与研究方法要点

①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998：298）。

③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。

④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。

⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。

⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。

单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点

①剂量选择 选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。

②受试者选择 选择符合入选标准的8~10名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书。

③试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均超过5个半衰期，一般间隔7~10天。

④生物样本选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法。应详细写明具体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂与出厂日期。

⑤药代动力学测定方法的标准化与质控方法

·精确度（Precision）：日内差CV%应<10%，最好<5%。

·重复性（Reproducibility）：日间差CV%应<10%。

·灵敏度（Sensitivity）：1.要求能测出3~5个半衰期后的血药浓度，或能检测出1/10Cmax浓度；2.确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系的直线范围内，并能达到精确度考核要求。 

·回收率（Recovery）：在所测标准曲线浓度范围内药物自生物样品中的回收率应不低于70%。

·特异性（Specificity）：应证明所测药物为原形药。

·相关系数（Correlation Coefficient）：应用两种方法测定时，应求相关系数R值，并作图表示。

⑥药代动力学测定应按SDA审评要求提供药代动力学参数。⑦药代动力学研究总结报告应提供

·研究设计与研究方法。

·测试方法、条件及标准化考核结果。

·每名受试者给药后各时间点血药浓度、尿浓度与尿中累积排出量的均数±标准差，药时曲线图。

·对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对Ⅱ期临床试验方案提出建议。

连续给药药代动力学与耐受性试验设计与研究方法要点

①受试者选择8~10名健康男性青年志愿受试者，筛选前签署知情同意书，各项健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。

②受试者于给药前24小时、给药后24小时、给药后72小时（第四天）及给药7天后（第八天即停药后24小时）进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合审评要求（包括国内、国际）。

③全部受试者试验前1日入住Ⅰ期病房，接受给药前24小时各项检查，晚餐后禁食12小时。试验当天空腹给药，给药后2小时进标准早餐。剂量选用准备进行Ⅱ期试验的剂量，每日1次或2次，间隔12小时，连续给药7天。

Ⅱ期临床试验方案设计需遵守以下基本原则与指导原则

①《赫尔辛基宣言》

②《新药审批办法》 

③《药品临床试验管理规范》

④WHO的GCP指导原则。

⑤ICH-GCP指导原则。（现在沸沸扬扬的新版)

⑥我国《新药（西药）临床研究指导原则》。各类新药临床试验中各项技术要求至少要达到该药临床研究指导原则中规定标准。

Ⅱ期临床试验方案设计中伦理方面考虑要点

①临床试验方案设计应遵照执行以下几点。

·赫尔辛基宣言伦理原则。

·GCP指导原则。

·SDA注册要求。

②临床试验方案设计前应认真评估试验的利益与风险。

③确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私。

④临床试验方案（Protocol）、病例报告表（CRFs）与受试者知情同意书（Informed Consent Form）均应在试验前经伦理委员会审议批准，并获得批准件。

⑤治疗起始前需获得每例受试者完全自愿地签署的知情同意书。

⑥参加试验的医生应时刻负有医疗职责。

⑦每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练。

⑧临床试验应建立试验质量控制系统。

Ⅱ期临床试验方案设计中科技方面考虑要求 

⑴试验方案设计时应充分考虑到GCP指导原则中有关科技方面的规定；应符合《新药临床研究指导原则》中有关类别药物所规定的技术标准；应严格执行SDA《新药审批办法》中规定的注册要求。

⑵应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判定指标为正常或异常的标准。

⑶Ⅱ期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验（Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled Clinical Trial）。双盲法试验申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A药B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药。如制备A、B两药无区别确有困难时，可采用双盲双模拟法（Double-Blind, Double Dummy Technique），即同时制备与A药一致的安慰剂（C），和与B药一致的安慰剂（D），两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服A+D，另一组服B+C，两组之间所服药物的我观与色香味均无区别。

⑷Ⅱ期临床病例数估计（Assessment of Trial Size）。

·各期临床试验病例数需符合SDA规定要求，Ⅱ期试验按规定需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药各100例共计200例。

·根据试验需要，按统计学要求估算试验例数。如试验药疗效明显超过对照药时，为获得试验药优于对照药具有统计学显著意义，可按          公式求出应该试验的例数。

⑸病例选择入选标准（Inclusion Criteria）、病例排除标准（Exclusion Criteria）与病例退出标准（Withdrawal Criteria）。根据不同类别的药物特点和试验要求在试验方案中规定明确的标准。

⑹剂量与给药方法（Dosage and Administration）。

⑺疗效评价（Assessment of Efficacy）。我国规定疗效采用4级评定标准：痊愈（Cure）、显效（Markedly Improvement）、进步（Improvement）、无效（Failure）。

（痊愈例数+显效例数）/可供评价疗效总例数×100=总有效率（%）

⑻不良反应评价（Evaluation of Adverse Drug Reactions）。

·每日观察并记录所有不良事件（Adverse Event）。

·严格执行严重不良事件报告制度。严重不良事件为：死亡、威胁生命、致残或丧失（部分丧失）生活能力、需住院治疗、延长住院时间、导致先天畸形。发现严重不良事悠扬需在24小时内报告申办者与主要研究者，并立即报告伦理委员会与当地药品监督管理部门。

·不良事件与试验药的关系评定标准

⑼病人依从性（Patient Compliance）。门诊病例很难满足依从性要求，试验设计时应尽量减少门诊病例入选比例。对入选门诊病例应采取必要措施以提高其依从性。

⑽病例报告表（Case Report Forms, CRFs）。病例报告表的设计面与试验方案设计一致，应达到完整、准确、简明、清晰等要求。

⑾数据处理与统计分析（Data Management and Statistical Analysis）。应在试验设计中考虑好数据处理和统计分析方法，既要符合专业要求也要达到统计学要求。

⑿总结报告（Final Report）。试验设计时应考虑到总结要求。试验结果比较包括：各种记分、评分的标准；两组病例基础资料比较应无统计学显著差异；各种适应症两组疗效比较；两组病例总有效率比较；具有重要意义的有效性指标两组结果比较；两组不良反应率比较；两组不良反应临床与实验室改变统计分析，等等。

①Ⅲ期临床试验按照SDA在1999年5月1日发布施行的《新药审批办法》中规定应在新药申报生产前完成。在Ⅱ期临床试验之后，紧接着进行Ⅲ期临床试验。

②Ⅲ期临床试验病例数 《新药审批办法》规定，试验组≥300例，未具体规定对照组的例数。可根据试验药适应症多少、病人来源多寡来考虑。单一适应症，一般可考虑试验组100例、设对照组100例（1:1），试验组另200例不设对照，进行无对照开放试验。有2种以上主要适应症时，可考虑试验组与对照组各200例（1:1），试验组别100例不设对照，进行无对照开放试验。若有条件，试验组300例全部设对照当然最好。若国家药品监督管理局根据品种的具体情况明确规定了对照组的例数要求，则按规定例数进行对照试验。小样本临床试验中试验药与对照药的比例以1:1为宜。

如试验目的为判定试验药是否显著优于对照药，则可按以上2.2.3.2的公式计算病例数。

③Ⅲ期临床试验中对照试验的设计要求。原则上与Ⅱ期盲法随机对照试验相同，但Ⅲ期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。某些药物类别，如心血管疾病药物往往既有近期试验目的如观察一定试验期内对血压血脂的影响，还有长期的试验目的如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等，则Ⅱ期临床试验就不单是扩大Ⅱ期试验的病例数，还应根据长期试验的目的要和要求进行详细的设计，并做出周密的安排，才能获得科学的结论。

①Ⅳ期临床试验为上市后开放试验，不要求设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。

②Ⅳ期临床试验病例数按SDA规定，要求>2000例。 

③Ⅳ期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。

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