现阶段100000+人已关心加入团队 生物治疗药物和生物类似药研究进展周爱萍( 北京市协和医科大学中国医学科学院肿瘤医院，北京市 100021)【引言】 生物治疗药物已广泛运用于每个病症医治行业，随之初期生物工艺品专利权和数据保护期满，国际性上刮起了生物类似药(biosimilars) 开发设计的变革。生物类似药就是指与生物原研药带有类似的活性化学物质，在品质、安全系数和实效性层面与原研药具备相似度，临床表现上无差别的药物。因为生物类似药能够尽快考虑 群众对生物治疗商品的要求，有利于提升生物药的可及性和减少价钱。另一方面，由于生物治疗药物的丰富性和多元性，生物类似药不太可能与原研药完全一致。“有机化学仿药”的点评标准和政策法规不适感用以生物类似药。很多國家都十分重视生物类似药的产品研发和管理方面，全世界现有 20 多个國家或机构制订了生物类似药有关手册，以创建确立的生物类似药发售审核方式，既保证病人能立即获得这种生物工艺品，又能保证这种生物工艺品的品质、实效性和安全系数。文中根据对生物治疗药物产品研发特性及世界各国生物类似药研究进展开展具体描述，以协助临床医学有效安全操作。【关键字】生物治疗药物; 原研药; 参比药; 生物类似药【中图分类号】 Ｒ97 【文献标志码】 A 【文章编号】 1003 － 3734( 2017) 03 － 0296 － 04Advances in biopharmaceuticals and biosimilarsZHOU Ai-ping( Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences ＆ Peking Union Medical College，Beijing 100021，China)[Abstract] Biopharmaceuticals has been widely used in the treatment of various diseases. As the expiration of patents and data protection of the original biologic products, there is a international research and development tide of biosimilars. Biosimilars has high comparability or similarity with the original biologic products, so it was usually approved for the same indications with the original biologic products. Usage of biosimilars can reduce the cost of clinical application, but it can not replace the original biologic products because of the complexity and uniqueness. The approval principles and regulations of clinical generic drugs are not suitable for the biopharmaceuticals. More than 20 countries around the world had established the guidelines of biosimilars in order to describe how the biosimilars approval process will work. The guidelines can ensure the affordable and quality of biological products which can meet the clinical needs on efficacy and safety. The research and development property of biologic products and the advances in biopharmaceuticals and biosimilars were reviewed in this paper. [Key words] biopharmaceuticals; original biologic product; reference biologic product; biosimilars生物治疗药物是应用生物技术性(DNA 资产重组)，根据生物体生成活性化学物质，并且经过提纯、再次伸缩、秘方等繁杂的事后步骤生产制造的药物，如雄性荷尔蒙、单克隆抗体、细胞因子和甘精胰岛素等。生物治疗药物特别是在是单克隆抗体适用于治疗肿瘤、本身免疫系统疾病。近期十多年，生物治疗药物的产品研发和销售市场获得了迅速的发展趋势。许多大制药公司均资金投入很多资产开展生物治疗药物的产品研发。据报导，2010 年全世界生物治疗药物的市场销售已达1400亿美金，占所有药品市场的16%[1]。预估到 2020 年，生物治疗药物的比例将超出1/3。特别注意的是，很多的生物原研药的知识产权保护将在将来两年内期满，这为生物类似药出示了销售市场机会。生物类似药就是指与参比药(在该地域已批准上 市的原研药)带有十分类似的活性化学物质，并在品质、安全系数和实效性上与参比药沒有临床医学功效差别的生物治疗药物[2]。因为生物治疗药物自身的多样性，生产工艺流程中每个关键点的微小差别都将会危害其生物活性和免疫原性，造成药物功效及安全系数上的难题。因而生物类似药有别于传统式小分子水仿药，其产品研发需要的技术性、机器设备和资产的规定更高，审核管控的政策法规更严。充分考虑生物工艺品药物在好几个病症行业中充分发挥着关键的功效，另外提升发达国家病人对花费价格昂贵的生物工艺品药物的可及性，减少诊疗成本费，并降低多余的可重复性临床研究，世卫组织(WHO)于2009年公布了生物类似药物手册(Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products) ，用以具体指导各理事国对资产重组类生物类似药开展点评。生物类似物FDA名字为 follow-on protein products, EMEA名字为 biosimilar products, WHO名字为similar biotherapeutic products (SBPs) 。欧洲共同体接着创建了一套相对完善的生物类似药的审核政策法规[3-4]，英国FDA 在 2012 年也颁布了有关生物类似药的审核方式[5]，欧州及英国依次均有生物类似药获准发售。在我国和别的一些亚洲地区和拉丁美洲国家都还没建立和完善的生物类似药的监管体系，但因为历史时间缘故，现有效仿原研药生产制造的生物药发售供病人应用。特别注意的是，这种生物药欠缺和原研药在品质、实效性和安全系数层面头对头立即较为，不符现行标准的生物类似药的点评规范。文中关键从生物高新科技和临床医学科学研究的视角，表明生物治疗药物的加工过程及质量检验的多样性，并讨论生物类似药产品研发和管控的现状以及未来发展趋势。1 生物治疗药物的特性及产品研发生产制造的多元性与有机合成的小分子水药物对比，生物治疗药物的相对分子质量要大很多(一些单克隆抗体的相对分子质量超出150,000 Da) ，且一般具备高宽比繁杂的二维、三维构象，有特殊的汉语翻译后体现和糖基化方式，必须应用生物技术性(DNA 资产重组)根据生物体生成。其活性化学物质的生产制造全过程一般包含载体构建、细胞转染、体细胞活性挑选、创建高品质平稳的细胞株、细胞培养和活性化学物质生产制造、活性化学物质提纯、中药制剂等。与小分子水化学物质对比，生物治疗药物的生产制造和提纯是一个繁杂的全过程，一切生产制造流程的更改都将会危害最后商品的特性，因而可以说“加工工艺即商品”。生物治疗药物有别于传统式药物，传统式药物运用可选购得到的底物依据规范的化学工艺生成，有着精准的有机化学化学式和分子式，易仿造。而生物治疗药物的生产制造有其丰富性，是运用活的生物体 (如小动物 体细胞、酵母、植物细胞、病菌、病毒感染) ，选用多种多样生物技术性，在控制计划的标准下，历经繁杂的转录和体现、提纯流程做成，无法仿造，由于蛋白具备与众不同的多维度构造，其繁杂的功效方法现阶段无法精准拷贝。除此之外，生物治疗药物的多元性还因为商品本质或生产工艺流程要素导致。即便碳水化合物编码序列同样，且根据同样的体细胞或微生物生产制造，也将会因构造体现导致约108种潜在性的变异体。除此之外，蛋白自身十分不平稳，其构造中非共价键的可靠性非常容易被外力作用要素 (如摇晃、溫度等) 毁坏，加温、增加储存、溶剂、co2、pH 更改以及他多种多样要素都可以造成蛋白质结构更改。生产制造标准(如溶液剂、实际操作、存储) 的不一样也可危害生物活性，最后造成功效和安全系数不一样。生物类似药的科学研究更关心于商品加工工艺的可靠性、商品批间的一致性、商品高級构造的高宽比相似度和汉语翻译后体现物质及其别的变异体产成品中构成的可预测性、比照科学研究检验新项目的整体性、品质研究法的创新性、数据分析方法的可信性等。根据左右科学研究或标准下及其申报者对商品特性的认知能力和开发设计工作经验的累积，生物类似药物的特性和品质才可以获得更为全方位的诠释，对比性科学研究的結果才可以用以原研药与生物类似药中间的品质对比性剖析。见图 1。2 现阶段世界各国生物类似药的审核管控及产品研发现况随之初期生物工艺品专利权和数据保护的期满，国际性上刮起了生物类似药 (biosimilars) 开发设计的变革。由于生物治疗药物的丰富性和多元性，生物类似药没办法与参比药完全一致。“有机化学仿药”的点评标准和政策法规不适感用以生物类似药。因而，世界各地的立法机关、监督机构和别的现行政策实施者已制订或已经制订政策法规、现行政策和具体指导标准，以推动这种关键的新式药物的开发设计发售。很多國家早已创建了生物类似药的审核方式，由于创建确立的生物类似药发售审核方式，既保证病人能立即获得这种生物工艺品，又能保证这种生物工艺品的品质、实效性和安全系数。2009 年，WHO 发布了“治疗性生物类似药 (SBPs) 的点评具体指导标准”，英国于2010 年 3 月参考欧州审核方法制订了更加严苛的生物类似物审核办 法，英国 FDA 于 2012 年 2 月授予了第一个具体指导文档议案，2015 年 9 月准许了第一个生物类似药发售。我国于2015 年也公布了生物类似药产品研发与点评技术性具体指导标准，新施行的具体指导标准大部分与国际性较为行驶的 WHO，FDA 及欧洲共同体药监单位实行的现行政策是一致的，关键有四大标准: 逐渐层递标准、核对标准、相似度标准和一致性标准。在全部生物类似药的产品研发全过程中，与参考药的核对围绕自始至终 (核对标准) ，科学研究中常选用研究法和技术性与参考药选用的应保持一致(一致性标准) ，药理学、非临床医学和临床医学的产品研发是一个逐渐层递的全过程，只能前边获得相似度的依据，后边的科学研究才可以再次相似度点评 (逐渐层递和相似度标准) 。在欧洲共同体早已获准的商品中，最先获准的是相对分子质量相对性较小、构造相对性简易的种类，如儿童生长激素类。接着获准的是粒细胞集落刺激性系数和促红细 胞生成素产品，其构造和糖基化体现更加繁杂。2014年9月欧洲共同体准许了第一个抗原类生物类似药，此类产品品种更加繁杂，变异体构成更为多种多样。欧 盟的审核全过程提醒，随之生物类似药科学研究技术性的发展趋势、临床实验数据库的累积和监督机构评审工作经验的丰富多彩，可以批准开盘的生物类似药物种将持续增加，覆盖面积将更广。在申请办理生物类似药的全过程中，申请办理生物类似药发售的生产厂家，除开必须出示申请办理小分子水仿药发售需要的数据库外，还必须出示更充足的毒理学、临床医学前和 临床医学数据库。临床医学前科学研究包括药物毒理学的点评，临床实验包括药代动力学和药力动力学模型，药物功效和安全系数科学研究，非常是药物免疫原性的检验。 生产厂家必须在和原研药头对头较为中，证实生物类似药和原研药参比药在品质、安全系数和实效性上沒有临床医学区别。在这个基础上，EMA 还授予了对于多种类型的生物类似药的临床医学前和临床实验的手册，如促血细胞生成素、促卵泡激素、儿童生长激素、单克隆抗体、干扰素栓 α 和 β、甘精胰岛素、粒细胞集落刺激性系数等，以具体指导生产厂家和监管部门对这种典型性药物的
