生物治疗医坛秀，回春妙手杏林珍
——专访中国医大四院著名肿瘤专家王士勇主任
前沿：美国东部时间1月30日，美国临床肿瘤学会（ASCO）发布了《2018临床肿瘤学进展》（Clinical Cancer Advances），报告描绘了2016年10月至2017年9月期间临床肿瘤学领域的进展，提炼出领域的发展趋势，并指明未来研究方向。其中，过继性免疫细胞治疗当选为ASCO年度进展。这是继2013年癌症免疫治疗被《科学》（Science）评为年度突破性治疗之后，免疫治疗再次当选为ASCO年度进展。本期医语堂有幸采访到中国医科大学附属第四医院著名肿瘤内科专家、生物治疗科主任王士勇教授，听专家详解肿瘤生物治疗的前世今生。
肿瘤治疗怎么办，生物治疗好手段
吕：近10余年，肿瘤治疗取得了巨大进展，特别是5年来，免疫治疗数次被评为突破性治疗。在我国，“生物治疗”被炒的沸沸扬扬。那么，请问王教授，到底什么是生物治疗？什么是免疫治疗？二者是什么关系？
王：正如你说的，本世纪以来的10余年，肿瘤治疗取得了巨大进展，这些进展可以简单地概况为以下三方面：第一，从上世纪90年代中、后期，随着第三代化疗药物的出现，以及多中心、大规模、设计优良的临床研究广泛开展，肿瘤治疗得到极大规范。第二，本世纪以来的10余年，以小分靶向治疗为首的靶向治疗的开发和应用，伴随着分子靶点检测的进步，使肿瘤治疗出现了前所未有的格局；第三，免疫治疗的巨大成就，增强了人类根治肿瘤的信心。后面二点，可以笼统地称为生物治疗，换言之，今日肿瘤治疗的成就，主要得益于生物治疗的进展和应用。
那么，什么是生物治疗？现在还没有一个公认的概念或定义，可以理解为：利用生物制剂和生物技术，针对肿瘤与正常组织或细胞上的差异点，直接杀伤肿瘤，或者调整机体的免疫功能间接或直接杀伤肿瘤细胞，而对正常组织细胞影响极小的治疗方法，大致概况为多肽抗原疫苗、树突状细胞（简称DC）治疗、T细胞（包括CIK、CAR-T细胞）治疗、自然杀伤细胞（简称NK）、细胞因子、体液免疫-生物导弹、基因治疗、干细胞移植免疫治疗、小分子靶向治疗和抗血管生成治疗等。从这个粗略的理解来看，生物治疗是个大概念，包括了免疫治疗、靶向治疗等，而一般人知道的“生物治疗”，不过是免疫治疗下的细胞治疗中的一种，即CIK细胞治疗而已。
吕：免疫功能是人体的防御系统，人得了肿瘤，是不是他的免疫系统失去了功能，或者功能太低了？那么，癌症病人的免疫系统还能发挥作用吗？
王：这是个困扰了人们很长时间的问题，一般的理解是，肿瘤是人体正常组织细胞的基因突变，免疫系统不能识别它；其次，免疫系统可能被摧毁了，没有反击肿瘤的能力。这些问题，近10年来，取得了非常深刻的认识。这些认识，不止理论上，在肿瘤的临床治疗上，得到了验证和应用，促成肿瘤免疫治疗的巨大的进步。
首先，认识到肿瘤是个“活物”，不是静止在局部，等待手术、放疗、化疗等；其次，肿瘤极为“聪明”，运筹帷幄，决胜千里，肿瘤不是单纯地逃脱免疫系统的监视，而是分泌细胞因子“主动”抑制机体的免疫功能，让本该杀伤肿瘤的T细胞等放过肿瘤细胞，或者没有能力杀死肿瘤细胞，甚至“叛变”，成为肿瘤的帮凶。因此，如何让体内的免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞，是当今肿瘤治疗的关键问题。
近数年，免疫治疗取得极大的进步，包括2010年CTLA4抗体治疗、2012年的PD-1/PD—L1抗体治疗，特别是2017年8月和10月美国FDA批准CAR—T细胞治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫大B淋巴瘤。前二种抗体是所谓免疫监测点阻断治疗，不但加深了免疫调节机制的认识，更为主要的是使我们认识到：在大多数恶性肿瘤患者，免疫功能仍然存在，只是像一部车子，由肿瘤踩了刹车，只要解除这个刹车，亦即解除肿瘤对免疫功能的抑制，人体免疫功能就能发挥作用。而且，解除抑制后免疫系统的作用，不但是对微小残余病灶，对巨块肿瘤均有明显作用。CAR—T细胞治疗，在血液学肿瘤的巨大成绩，甚至是根治性的结果，将推动包括实体瘤治疗的进步；此外，CAR—T加深了淋巴细胞、特别是T淋巴细胞在肿瘤免疫治疗的根本性作用的认识，也使我们认识到既往的非特异的免疫细胞治疗，方向是正确的，只是缺乏导向或者特异的识别肿瘤的机制，因而不能在体内进一步激活。因此，在像CAR—T细胞这样的特异治疗方法得到应用前，加大CIK细胞、NK细胞等非特异细胞治疗的研究，理论上是正确，方法学上需要进一步探索。
特别强调的是，CAR-T细胞，有人通俗地称之为“小车”治疗，有可能成为根治肿瘤的治疗方法，目前已经有治愈的病例。
图片来源：百度文库
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CAR-T细胞疗法：治愈癌症的新希望
吕：这个消息特别振奋人心，听说您近期将开展这一国际先进的免疫细胞治疗（CAR-T细胞）的临床研究，请您介绍一下？
王：2018年，将是中国CAR-T细胞的大年，有很多的以药物申报的临床研究会被批准和开展，这是免疫治疗的一件大事，也必将给患者带来更多的选择和益处。今年初，我们邀请了美国国立卫生研究院的专家来我院交流，达成共同开展临床研究的意向，目前在积极地筹备中。CAR-T治疗，英文全称是Chimeric Antigen ReceptorT-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，已经有30年的研究史，近几年被“改良”用到临床。从组成来看，CAR-T细胞是“嫁接”产物，是B细胞膜识别肿瘤抗原的受体结构加上T细胞自身细胞内的信号传导部分；从功能上看，避免了T细胞的“精确制导作用”，保留了B细胞粗放的识别抗原功能。具体言之，它是由B细胞抗原受体可变区的轻链（VL）和重链（VH）由铰链区连接形成的单链抗体、跨膜区域、胞内信号转导区和细胞因子等组成。CAR-T细胞输入体内，激活、扩增，杀伤肿瘤，并保留记忆功能。
吕：CAR-T的治疗步骤是怎样的？
王：CAR-T治疗过程，简单分成五步：1：从癌症病人外周血分离T细胞；2：利用基因工程技术给T细胞导入一个能识别肿瘤细胞、激活T细胞的嵌合抗原受体基因；3：体外培养、扩增产生大量CAR-T细胞；4：回输CAR-T细胞；5：严密监护病人，控制和处置不良反应。实际上，在真正的治疗时，要复杂得多，有许多具体的问题。其中，最简单的，如CAR-T细胞是活物，不像药品，相对好储存、运输等。
吕：对于肿瘤治疗的其它手段如化疗、放疗，对患者都会有一些副作用，那么CAR-T治疗是否有什么临床风险呢？
王：CAR-T细胞是一项高度专业化的治疗，接受CAR-T疗法的少部分病人，可能会出现严重的不良反应，如细胞因子风暴，也叫细胞因子释放综合征，是源于CAR-T细胞被激活、扩增、大量释放细胞活性的因子，如IL-6、TNFa、INF等，表现为高热、血压下降等，威胁生命。还有其他的多种不良反应。
吕：如何更好的控制这样的临床风险？
王：首先要对CAR-T细胞的机制和治疗过程，有一个充分的了解，必须认识到CAR-T细胞治疗会发生严重、甚至是致死性的不良反应。从体外的过程，到体内的回输后，每一步都要做到严格按照操作规程，密切观察病情变化，提前做好应对准备。目前，随着治疗例数的增加，对于诸如细胞因子风暴、肿瘤溶解综合征、神经毒性症状等，无论认症，还是处理，都积累丰富的经验。此外，从CAR-T细胞的设计上，就已经有针对性进行了改良。而且，在实体瘤上，看到CAR-T不良反应，比预想的要低得多。
吕：您从事肿瘤的生物治疗很多年，既有临床治疗，同时也参与生物治疗实验室工作等，可见您对这一治疗手段情有独钟，您对生物治疗有什么期许？
王：主要是二方面，第一，快速推进特异性细胞治疗如CAR-T细胞治疗等，尽快应用于临床，造福病人。国内外在临床试验方面取得的进步有目共睹，但CAR-T相关临床试验是一个全新领域，需要我们不断探索学习。与药物使用不同的是，CAR-T细胞疗法是一种全新的个体化治疗方式，必须做好质量控制，这就需要投入大量的人力物力。而且，每例患者的治疗需要多方密切配合才能完成，实验室与临床医生的沟通贯穿于整个治疗过程中。CAR-T细胞获批进入临床应用，使2017年在肿瘤治疗史上具有里程碑意义，相信在不就的将来CAR-T细胞疗法在临床的应用越来越广泛。第二，加强非特异免疫细胞治疗如CIK细胞、NK细胞等的研究。特异细胞治疗和非特异治疗，将是一个相辅相成的过程。
结语：
王主任，他是这样一位令人尊敬的医者，
为医疗，为科研，呕心沥血。
我要赞美他，
我赞美他如春天的雨露，滋润患者久旱的心田；
我赞美他如夏天的微风，吹走燥热的空气带走患者心灵的创痛；
我赞美他如秋夜的明月，照亮患者通往健康的心灵彼岸；
我赞美他如冬天的阳光，温暖着患者蒸发她们的忧伤。
本期专家简介：
王士勇：博士、博士后（日本），主任医师，中国医科大学附属第四医院肿瘤内科著名专家、肿瘤教研室副主任、生物治疗科暨第三肿瘤内科主任、生物治疗实验室主任，擅长实体肿瘤的化疗、生物治疗和综合治疗。兼任：1、中国生物医药协会临床专业委员会 常委；2、辽宁省抗癌协会生物治疗专业委员会副主任委员。主持和共同承担的国家、省部级课题7项，发表中、日、英文论文60余篇。
