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托珠单抗注射液
来自台湾地区的两项大规模流行病学数据显示：JIA（幼年特发性关节炎）的患病率为3.8/10万人（<16岁人群）和0.9/10万人（总体人群），其中sJIA占JIA的19%。根据台湾地区的这一流行病学数据进行估算，中国sJIA的患病率大约为0.72/10万（＜16岁人群）和0.17/10万（总体人群）。
托珠单抗注射液（Tocilizumab，TCZ；商品名：Actemra，雅美罗）是由罗氏公司与其控股的日本中外制药株式会社（Chugai公司）联合开发的一种人源化单克隆抗体，以可溶性和膜结合性的白细胞介素6受体（sIL-6R和mIL-6R）为靶点，阻断了IL-6与上述受体的结合，从而抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导和基因激活。该品种已在包括美国、欧盟、日本、香港、新加坡等在内的全球超过30个国家/地区获准用于治疗sJIA。
有效性支持依据：主要基于一项有112人参与的为期5年的全球关键性Ⅲ期临床研究WA18221（TENDER），研究人群为持续活动性且对NSAIDs及全身性糖皮质激素治疗反应不足的sJIA患者。该研究包含3个部分：第I部分是为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、平行设组的研究，主要目的是评价TCZ在活动性sJIA患者中的药代动力学、药效学、有效性和安全性（N=112）；第II部分是为期92周的单组开放性延长期研究，主要目的是研究TCZ的长期治疗的有效性及安全性（N=112）；第III部分是单组开放性的3年延长期研究，主要目的是继续研究TCZ的长期有效性和安全性（N=89）。研究结果表明：（1）疗效方面：在双盲核心期，与安慰剂相比，TCZ在主要终点（JIA ACR30+无发热）的改善显著提高（85.5%vs24.3%），次要终点方面，与安慰剂组相比，第12周时试验组的JIA ACR30/50/70/90应答的患者比例均明显增高 （JIA ACR30：90.7% vs24.3%，JIA ACR50：85.3% vs10.8%，JIA ACR70：70.7% vs8.1%，JIA ACR90：37.3% vs5.4%）；达到JIA ACR缓解的患者比例持续保持到第260周，且关节和关节外JADI评分均未恶化，能显著减低糖皮质激素的用量，部分患儿出现“追赶生长”的现象。
TCZ已于2013年在中国获得批准用于治疗成人类风湿关节炎，目前已经积累了一定的中国患者安全性数据。
该品种在我国批准用于sJIA适应症，将为我国全身型幼年特发性关节炎患者提供首个疗效及安全性明确的治疗药物。
上市后研究要求：开展上市后的临床试验。 虑及sJIA对患儿可造成不可逆的疾病损害，因此建议采用开放性临床研究的方式，对TCZ在中国sJIA患者中的有效性及安全性进行上市后研究，以进一步提供有力的数据。参考国外的关键性研究以及国外批准的目标人群，建议选择经非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素治疗应答不足的2岁或2岁以上的活动性全身型幼年特发性关节炎（sJIA）患儿，临床试验病例数约为65例，疗程为1年，建议采用的临床研究剂量用法与在中国获批的剂量用法相同，给药时间为48周。
培唑帕尼片
目前我国批准的适应症为晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗，用法用量为口服，800mg每日一次。
支持该产品在中国注册上市的临床研究主要包括：1项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究 VEG105192（n=435)及其开放性延期研究VEG107769（n=78）；1项随机、双盲、阳性药对照（舒尼替尼）、国际多中心III期研究VEG108844（n=927)及其亚洲子研究VEG113078（n=183）；1项支持性II期研究(VEG102616,n=225)；中国肾癌患者的药代动力学数据总结。
中国患者的安全有效性数据主要来自全球VEG108844研究及在亚洲区域开展的子研究VEG113078。VEG10844研究是在全球开展的一项比较培唑帕尼与舒尼替尼治疗局部晚期或转移性肾癌的疗效和安全性的Ⅲ期研究。在亚洲开展的研究VEG113078是VEG108844子研究，采用完全相同的研究设计。两项研究总共入选了1110名受试者（培唑帕尼组557名和舒尼替尼组553名），研究VEG108844入选了927名患者，VEG113078入选了183名患者。两项研究中总共入选来自中国大陆、台湾、日本、韩国等亚洲区域人群367例，209名中国大陆受试者（培唑帕尼组109名和舒尼替尼组100名）。该研究达到了主要终点，证明培唑帕尼在PFS上不劣于舒尼替尼。根据独立审查（IRC）评估的PFS，培唑帕尼组的中位PFS为8.4个月（95% CI：8.3, 10.9），舒尼替尼组为9.5个月（95% CI：8.3, 11.1）。培唑帕尼非劣效于舒尼替尼，风险比1.047（95% CI：0.8982, 1.2195），符合研究方案定义的非劣效性界限（<1.25）。各亚组（年龄、性别、人种/地域）的PFS与主要分析PFS的相一致。两个治疗组的总生存期相似，风险比为0.915（95% CI：0.786，1.065，p=0.245）。中位OS在培唑帕尼组中为28.3个月（95% CI：26.0，35.5），在舒尼替尼组中为29.1个月（95% CI：25.4，33.1）。在IRC评价的ORR方面，培唑帕尼组的确定缓解率（CR+PR）高于舒尼替尼组，差异（6%）具有统计学显著性意义（p=0.032）。总体上，该研究有效性结果与这两种药物的预期疗效相一致，且两药相似。
中国肾癌患者中的药代动力学研究数据主要是来自国际多中心II期临床研究VEG102616的中国肾细胞癌患者的培唑帕尼药代动力学数据及其分析结果，综合分析结果表明，中国患者在各个时间点的培唑帕尼平均血药浓度和药代特征与其他患者群体患者相似，未观察到种族差异。
布南色林片
世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰～8.4‰。
布南色林片（Blonanserin Tablets，洛珊，Lonasen）为一种新型的非典型抗精神病药，由Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.原研，具有与传统的抗精神病药物不同的化学结构——环辛吡啶骨架的化合物，对D2受体及5-HT2A受体均具有强拮抗作用，且D2 受体的阻断作用强于对5-HT2A的受体阻断作用，与肾上腺素（α1）、5-HT2c、组胺（H1）、毒蕈碱（M1）受体亲和性较低。本品首次于2008年1月在日本获批上市用于成人，目前还在进行日本儿童临床试验。本次批准的适应症为精神分裂症，规格为4mg，用法用量为“一般成人的初始剂量为每次4mg，每日两次餐后口服，此后可逐渐增加剂量，维持剂量为每日8~16mg，分两次餐后口服。根据患者的年龄及症状，可适当增减剂量，但是每日剂量不应超过24mg”。
支持本品在我国上市的依据包括在国外开展的研究，以及在我国开展的药代动力学研究和随机对照临床试验。
本品在日本完成了7个临床药理试验、2个剂量探索研究、2个随机对照III期试验、以及4个长期给药试验。III期试验分别以氟哌啶醇和利培酮为对照药，均验证了本品相对于对照药的非劣效性。首先，对265例精神分裂症患者进行了与氟哌啶醇随机对照的为期8周的临床试验（1997/3~2000/9），布南色林的最终总体改善率为61.2%、氟哌啶醇51.3%，验证了本品与氟哌啶醇非劣效。布南色林组的不良事件发生率为93.0%、氟哌啶醇组为95.5%。其次，对302例精神分裂症患者进行了与利培酮随机对照的为期8周的临床试验（2003/8~2004/11）。布南色林的PANSS 总分变化量为-11.05±17.27，利培酮为-11.51±17.38，验证了与利培酮非劣效。布南色林组的不良事件发生率为98.2%、利培酮组为98.6%。两组间锥体外系不良事件发生率、糖耐量和QTc的变化量未见明显差异。长期给药试验也证明本品长期给药有效。
在中国进行了单次和多次PK试验以及与利培酮对照的III期临床试验。中国健康男性单次和多次PK试验的关键药代动力学参数与日本健康男性受试者的结果相当，提示两个种族人群的药代动力学特征类似，安全且耐受性良好。III期临床试验为布南色林与利培酮随机、双盲双模拟、平行对照的多中心临床试验，共入组267例，最终261例纳入ITT，210例完成试验。该试验采用渐增剂量的服药方法，给药期间为8周。ITT（MMRM分析），布南色林的PANSS总分变化量为-34.70，利培酮为-36.97，非劣效成立。PPS（MMRM分析），布南色林的PANSS总分变化量为-34.84，利培酮为-37.09，非劣效也得到了验证。次要疗效评价指标上，均表明布南色林和利培酮具有同样的有效性。Meta分析也表明，布南色林和利培酮的有效性相似。与药物相关的不良事件发生率，布南色林组为86.92%，利培酮组为85.82%。两组中发生率较高的不良事件为血泌乳素升高及锥体外系不良反应，布南色林组分别为52.31%和48.46%、利培酮组分别为67.16%和29.10%。此外，心脏相关不良事件的发生率为布南色林组12.31%、利培酮组22.39%。
瑞戈非尼片
瑞戈非尼/Regorafenib（商品名：Stivarga），是拜耳公司研发的一种口服多激酶抑制剂，作用于血管生成 (VEGFR1-3、TIE2)，基质 (PDGFR-b、FGFR)，肿瘤形成 (KIT、PDGFR和RET)和肿瘤免疫反应 (CSF1R )多个靶点，片剂，规格为40mg。本次在我国批准适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、 抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。推荐剂量为160mg/天，于每一疗程的前21天口服,28天为一疗程。
支持该产品在我国批准用于晚期CRC患者的主要临床数据来自一项全球国际多中心Ⅲ期研究14384和在亚洲区域性的、采用相似的设计开展的一项国际多中心研究15808，以及一项在中国患者进行的药代动力学研究。
研究14384是在全球开展的一项支持该产品在国外上市的关键III期研究，采用随机、对照、双盲设计，瑞戈非尼加最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂加BSC在标准治疗后疾病进展的转移性结直肠癌（mCRC）患者中疗效和安全性。共入组760例患者，主要终点为总生存期（OS），与安慰剂相比，瑞戈非尼治疗可显著延长转移性结直肠癌患者的总生存期（p=0.005178），具有统计学意义和临床意义。瑞戈非尼组患者的中位总生存期时间为196天（95% CI：178, 222 天），安慰剂组患者的中位总生存期时间为151天（95% CI：134, 177 天）。总生存期和无进展生存期的亚组分析也观察到瑞戈非尼组比安慰剂组具有更好的趋势（包括KRAS突变状态和FOIB/E前期治疗分析）。
研究15808是在亚洲区域开展的一项比瑞戈非尼加最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂加BSC在标准治疗后疾病进展的转移性结直肠癌（mCRC）患者的随机、对照、开放、多中心的III期临床研究，共入组204例，其中172例为中国患者。与安慰剂相比，瑞戈非尼可明显延长OS（p＝0.000159）。估算的HR为0.550（95% CI：0.395–0.765），死亡风险降低了45.0%。与OS的结果相一致，被随机分至瑞戈非尼组的患者的PFS明显长于BSC组（p<0.000001）。估算的HR为0.311（95% CI：0.222，0.435），与安慰剂相比风险降低了69.9%。该研究与全球Ⅲ期研究14387结果相似。172例中国亚组分析结果也与总体人群结果相似。
研究14996为在中国晚期难治性实体瘤患者中开展的评价的单次和多次（第21天）口服给药的药代动力学、安全性、耐受性研究，结果表明，中国患者服用160mg瑞戈非尼的PK特征与高加索人I期研究（11650）的结果具有可比性。
安全性方面，接受瑞戈非尼治疗的患者中最常见的不良反应包括手足皮肤反应（53.5%；安慰剂8%）、腹泻（41%；安慰剂14%）、食欲下降（38%；安慰剂23.8%）和疲劳（36.5%；安慰剂25.8%）。瑞戈非尼组中已报告且发生率比安慰剂组高于10个百分点的不良事件为食欲下降、腹泻、言语障碍、疲劳、高血压、粘膜炎症、手足皮脸反应、发热、皮疹、口腔炎和体重下降。在研究15808中观察到的不良反应特征与全球关键性研究14387及14874的结果也是一致的，未发现新的安全性信号。
此次还同时批准了本品用于“既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者”。支持该产品在我国批准的主要临床数据来自一项全球国际多中心Ⅲ期研究14874，是在全球开展的一项支持该产品在国外上市的关键Ⅲ期研究，采用随机、对照、双盲设计，瑞戈非尼加最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂加最佳支持治疗在既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的进展期转移性和/或无法手术的胃肠道间质瘤（GIST）受试者的Ⅲ期临床研究。共入组199例患者（入组中国患者11 例，因样本量有限，未再做单独分析），主要终点为无进展生存期（PFS），与安慰剂加最佳支持治疗组相比，瑞戈非尼加最佳支持治疗组可显著延长转移性结直肠癌患者的PFS（p<0.000001），具有统计学意义和临床意义。瑞戈非尼组患者和安慰剂患者的中位PFS分别为147天 和 28 天，疾病进展或死亡的相对风险降低约73.2%（HR 0.268, 95% CI：0.185,0.388)。
达格列净片
达格列净片(Dapagliflozin,商品名：安达唐/ FORXIGA)是一种高度选择性的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，其作用机制不依赖于胰岛素，而是通过抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。
本次在我国批准用于2型糖尿病成年患者的血糖控制，规格为5mg、10mg，推荐起始剂量为5 mg每日一次。对于需加强血糖控制且耐受5 mg每日一次的患者，剂量可增加至10 mg每日一次。
截至2011年7月15日，该品种在国外已完成了47个临床研究，超过8500名受试者参加了2b/3期临床研究。在国内完成了3项临床试验：2项共28名健康受试者参与的单次和多次给药的药代动力学研究，和1项随机、双盲、安慰剂对照的单药治疗国际多中心3期临床试验。3期试验共有326 例中国患者参与研究，以1：1：1的比例，随机分入3个治疗组，分别接受达格列净片5mg/天、达格列净片10mg/天或安慰剂治疗。研究结果表明:治疗第24周时，糖化血红蛋白(HbA1c)在达格列净5mg/天治疗组、10mg/天治疗组和安慰剂组相对于基线的下降值分别为1.06% 、1.16%和0.36%。平均空腹血糖的变化、餐后2小时血糖的变化、达到糖化血红蛋白水平<7.0％受试者比例、体重减轻等方面，本品各个剂量水平均优于安慰剂组。10mg剂量组在有效性数值上均优于5mg剂量组。总体上，我国患者的有效性数据与亚洲和全球数据基本一致。
该品种在患者的耐受性较好，在有中国患者参与的单药治疗的国际多中心试验中，治疗组与安慰剂对照组不良事件发生率相似，发生与药物相关的治疗后不良事件的受试者比例达格列净5mg、10mg和安慰剂组分别为15.1%、15.5%和16.4%。按照系统器官分类划分，属于感染与侵染性疾病分类的系统器官分类报告的不良事件最为常见（18.7%），各治疗组报告受试者人数比例相似。发生至少一起低血糖事件的受试者人数比例很低，仅达格列净5mg治疗组有1例受试者（占0.9%），安慰剂组有2例受试者（占1.8%）发生了一起低血糖事件，全部为轻到中度且无受试者因低血糖而中止研究。我国患者的安全性数据与全球和亚洲数据基本相似，未发现新的安全性问题。
该品种的心血管风险meta分析结果显示本品治疗与不可接受的心血管风险增加无关。MACE的HR估值为0.793 (95% CI: 0.537, 1.170)，达到了心血管指南的要求和HR<1.3的 98% CI上限。随着暴露量和不良事件数量增加以及高心血管风险受试者的数量增加，预计风险比下降、95% CI变小。
责编：Holly
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