众所周知，α葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖已在我国2型糖尿病和糖尿病前期患者治疗中得到了广泛应用。既往不少研究显示，相比传统的磺脲类药物，阿卡波糖可以为糖尿病患者带来更多代谢获益，如体重下降、血脂谱改变等。那么，除了降糖以外是否还有其他机制可以解释阿卡波糖为代表的口服降糖药的代谢获益？不同患者对于不同降糖药的反应为何各不相同？肠道共生菌群在其中是否发挥作用？
11月27日，国际著名杂志Nature旗下子刊《Nature Communications》（2016-2017影响因子12.124）发表了上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科宁光院士、王卫庆教授和深圳华大生命科学研究院团队所做的最新工作——Analyses of gut microbiota and plasma bile acids enable stratification of patients for antidiabetic treatement （肠道微生物和血浆胆汁酸分析可指导降糖治疗分型）。
研究团队表示，这是全球首次有关降糖药疗效和肠道菌群特征关系的研究，这一发现不仅破解了阿卡波糖带来降糖外代谢获益的机制之谜，同时也为设计靶向肠道共生菌胆汁酸代谢的新型糖尿病药物提供了新的研究思路。
结果1
研究团队开展了为期3个月的随机对照临床队列研究，将尚未接受药物治疗的106例初发2型糖尿病患者随机分配至阿卡波糖组和格列吡嗪组，并进行3个月的阿卡波糖300 mg/d和格列吡嗪5~10 mg/d治疗。
研究主要从4个方向对临床获益进行了展示：
■ 降糖：阿卡波糖与格列吡嗪在糖化血红蛋白（HbA1c）的改善效果上基本一致（-1.14% Vs -1.35%，P=0.463），同时阿卡波糖组餐后血糖平均降低5.09 mmol/L，高于格列吡嗪组的4.11 mmol/L。
■ 减重：阿卡波糖组平均体重下降2.6 kg，显著优于格列吡嗪组（-0.87 kg，P=0.002）。
图：两组对血糖和体重的影响（白色为格列吡嗪组，棕色为阿卡波糖组；HbA1c：糖化血红蛋白；FBG：空腹血糖；PBG：餐后血糖；BW：体重；BMI：体质指数）
■ 改善胰岛素抵抗：阿卡波糖组胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著改善，胰岛素和C肽曲线下面积（AUC）明显降低。而格列吡嗪组未观察到胰岛素抵抗的改善。
■ 降脂：阿卡波糖组治疗后甘油三酯平均下降0.9 mmol/L，总胆固醇平均下降0.3 mmol/L，均与治疗前相比有统计学差异，而格列吡嗪组无显著变化。
宁光院士对研究设计进行了补充说明：“这项研究的巧妙之处在于，我们使用格列吡嗪作为对照组。既往研究已经证实格列吡嗪对肠道菌群没有影响，因此它是一个非常好的对照药物。”
结果2
阿卡波糖的降糖外获益是如何做到的呢？研究团队应用了2项重要的研究方法——宏基因组学和代谢组学，力求寻找答案。
在肠道菌群方面，阿卡波糖组治疗后能显著降低肠道共生菌的基因丰度和生物多样性，而格列吡嗪组治疗前后无显著变化。也就是说，阿卡波糖的确可显著改变肠道微生态。在物种层面进行分析，研究团队发现很有趣的现象：阿卡波糖治疗可显著提高多种益生菌（如双歧杆菌和乳酸菌）丰度，并大幅降低梭菌和拟杆菌丰度。
图：比较两种用药对肠道宏基因组的影响，阿卡波糖用药后变化显著（纵轴为肠道基因数目，横轴为样本数，2张图中2种颜色分别代表治疗前和治疗后的肠道基因数量；Acarbose：阿卡波糖；Glipizide：格列吡嗪）
“知其然还要知其所以然”，既然事实如此，那么阿卡波糖对肠道菌群和微环境的作用代谢靶点到底在哪儿？这是不少研究团队都困惑的问题。研究团队给出了答案——胆汁酸。
研究发现，经过阿卡波糖的治疗后，双歧杆菌和乳酸菌替代拟杆菌成为胆盐水解酶（BSH）基因的主要提供者；另一方面，合成次级胆汁酸的关键限速酶(7-α/β类固醇脱氢酶)的编码基因丰度在治疗后大幅度降低。
经过阿卡波糖治疗后，由肠道微生物合成的肝毒性的疏水性次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸）生成减少，血浆及粪便中的次级胆汁酸浓度降低。与此同时，有益的亲水性次级胆汁酸和熊脱氧胆汁酸生成得到促进，它们能够作用在肝脏及小肠等器官的FXR受体（胆汁酸受体）上，从而调节糖脂代谢，达到降糖外的获益。
图：阿卡波糖增加血浆中初级胆汁酸，降低次级胆汁酸，而格列吡嗪组无显著变化（Primary组为初级胆汁酸，Secondary组为次级胆汁酸；Acarbose：阿卡波糖；Glipizide：格列吡嗪）
因此，研究显示，阿卡波糖很可能是通过改变肠道微生物的胆汁酸代谢，影响宿主胆汁酸信号，从而获得了其降糖外的各种代谢改善获益。
结果3
观察至此，研究者又出现了新的疑问：既然阿卡波糖会影响肠道菌群，那么反过来我们能不能利用肠道菌群来判断药物的疗效呢？
研究人员通过基因二代测序技术，对受试者用药前的肠道共生菌群进行分型，得到两大类不同类型：富含拟杆菌的B肠型以及富含普氏菌的P肠型。“B肠型和P肠型是肠道菌群研究中的常见分法之一。每个肠型内都有一个核心菌种，其他菌种为共生菌，他们就像部队一样，能够在统帅的带领下协同作战。”
图：受试者在治疗前进行肠型分组，分为B型和P型（左图：每个受试者的肠道菌群宏基因组数据分布，红色代表B型，绿色代表P型；右上图：B肠型与P肠型的主要菌群分布图，B肠型以拟杆菌为主（绿色箭头），P肠型以普氏菌为主（黄色箭头），其他圆形代表为共生菌；右下图：B肠型与P肠型中拟杆菌和普氏菌的丰富度；ClusterB：拟杆菌为主的B肠型；ClusterP：普氏菌为主的P肠型；Bacteroides：拟杆菌；Prevotella：普氏菌）
前期研究发现，B肠型以双歧杆菌为主，可以帮助碳水化合物分解，并且能够产生胆汁酸水解酶，提高初级胆汁酸/次级胆汁酸比例，有利于糖脂代谢；P肠型以普氏杆菌为主，能够产生丁酸盐类物质，增加肠道产气。在此基础上，研究发现了很有趣的现象：在两组基线特征无明显差异的前提下，阿卡波糖治疗后B肠型共生菌患者的疗效更为显著：空腹血糖改善、胰岛素抵抗的改善程度更加明显。这一现象提示，肠道共生菌特征可能是决定人类对药物疗效反应的重要因素。
破解降糖外获益之谜
宁院士撰文评述了该研究：
阿卡波糖改变肠道共生菌/胆汁酸的这一发现，不仅破解了阿卡波糖众多降糖外代谢获益的机制之谜，同时也为设计靶向胆汁酸信号的新型降糖药物提供了新的思路。
同时更有意义的是，研究发现不同的肠道菌群组合即肠型是决定药物疗效的重要因素，这是一个新的发现，也是一个新的领域，对未来降糖疗效的判定有重要意义。
这个研究结果给我们带来了新曙光，未来我们计划根据肠道菌群的不同分型，研制不同的降糖药物，让糖尿病治疗真正做到个体化。
来源：医学界内分泌频道
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